专利名称：N－(n－苯甲酰基－苯丙氨酰基)－苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途的制作方法乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是影响人类健康的全球性主要疾病之一，全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有100万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，占疾病死因的第九位。共价闭合环状DNA(covalently closed circular.DNA，cccDNA)是HBV DNA在宿主细胞核内的存在形式，是HBV复制和转录的模板，现有药物对核内cccDNA无抑制作用，使得其长期存在于细胞核中难以清除，从而导致HBV DNA可持续复制。而长期用药过程中又容易导致HBV病毒突变株的产生，如HBV DNA聚合酶YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的突变，Pre-S基因的突变等)及病人的免疫耐受等原因，造成目前抗病毒治疗仅对一小部分患者有效，使得到目前为止，人类在对付乙肝病毒感染的过程中还没有找到一种确实有效的理想方法。从乙肝病毒分子生物学的知识出发，着眼于乙肝病毒循环复制机理，采用多学科合作，筛选不同作用机理和作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制，清除体内乙肝病毒，抑制病毒突变株的产生，避免停药后的“反跳”现象是今后药物化学工作者攻克的方向。在这一研究方向上，从已知具有较强的抗乙肝病毒活性的天然植物中分离提取抗乙肝病毒活性成分并进行结构修饰，发现疗效较理想的药物，然后进行大量的人工合成，是抗乙肝病毒药物研究的重要途径。发明目的为研制出新型高效低毒的抗乙肝病毒药物，本发明人以从苗族药马蹄金(Dichondra repens Forst.)中分离得到的具有抗乙肝病毒活性的单体[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇，已获得发明专利，专利号02160309.X]为母体，对其进行结构修饰和改造设计，合成了一系列结构新颖的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，并对所合成的化合物进行生物活性测试，发现了部分衍生物的抗乙肝病毒活性比母体化合物好、且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了较为深入的研究，完成了本发明。
本发明涉及结构如通式I所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括(2S，2′S)、(2S，2′R)、(2R，2′S)或(2R，2′R)的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或水合物，通式(I)如下 其中R1和R3分别代表氢、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、(4-OH，3-CH2NRR′)、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOR或-O(CH2)nCOOH；R2为氢、C1-C6烷基、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOH、-CH2NRR′、 COOH或-COOR；R4为CH2OH、COOR、CH2OCOR、CH2OCO(CH2)2COOH或COONa；X为CH或N；R1、R2和R3可分别是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位和邻位和间位；R、R′代表相同或不同的C1-C6直链或支链烷基，或C3-C7环烷基；n为1至4的整数；所述烷基和环烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基的取代基任选取代。根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式(I)所示的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明的药物组合可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、混悬液或粉针剂)；局部制剂(例如软膏或溶液)。用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、轿味剂等；可注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂等；局部用药制剂用的基质、稀释剂、润滑剂防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。
以下合成路线I和合成路线II描述了本发明的通式(I)化合物的制备方法。
合成路线I (I-a).HNO3/H2SO4，rt.；(I-b).MeOH，SOCl2，rt.；(I-c).NaBH4/H2O，0-10℃；(I-a)以L-苯丙氨酸(或者L-酪氨酸)作为原料，采用混酸(体积比为硝酸∶硫酸＝1.2∶1)于室温对其进行硝化反应，即可得到化合物I-1(产率～95％)；(I-b)将装有90ml甲醇的反应瓶置于冰盐浴中充分冷却搅拌，滴加9.5ml(132mmol)二氯亚砜(SOCl2)。在滴加完毕后，反应升至室温，加入100mmol的化合物I-1，室温搅拌2.5h，水浴回流30min。减压回收溶剂至干，所得残留物以甲醇-乙醚混合溶剂重结晶即可得结晶状化合物I-2(产率～85％)；(I-c)取NaBH41.13g(30mmol)溶于15ml水中，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加到15ml含有9.2mmol的化合物I-2的水溶液中，反应自然升至室温(约需2h)后，再于室温反应过夜。次日以乙酯(3×50ml)萃取反应液，合并乙酯层，依次以饱和NaHCO3(20ml)、饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水NaSO4干燥，减压回收溶剂至干得淡黄色粉末状中间体I-3 (产率～70％)。
(I-d).SOCl2，回流；(I-e).2.0M NaOH(aq.)；R2为氢、C1-C6烷基、卤代、-NO2(I-d)取苯甲酸衍生物I-4加入二氯亚砜中溶解，回流至无氯化氢气体放出，减压蒸干溶剂，即得苯甲酰氯衍生物I-5；(I-e)将苯甲酰氯衍生物I-5加入到置于冰浴中冷却的溶解了L-苯丙氨酸的氢氧化钠溶液中，反应自然升至室温下继续反应2h，所得产物经纯化即得中间体I-7(产率～90％)。
(I-f).DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.；(I-g).1.0M NaOH，rt.；R1为氢、-NO2或-OHR2为氢、C1-C6烷基、卤代、-NO2、-NH2、-CN、-NHCOR、-OH等(I-f)将10mmol的苯甲酸衍生物I-8与10mmol的L-酪氨酸甲酯或苯丙氨酸甲酯的衍生物I-9、二环己基二碳酰亚胺(DCC，2.47g，12mmol)、对二甲氨基吡啶(DMAP，200mg，作为催化剂)混合于反应瓶中，注入无水CH2Cl2150ml，反应于氮气保护下室温搅拌过夜。次日过滤除去反应产生的二环己基脲(DCU)沉淀，滤液回收溶剂至干，产物经纯化即得中间体I-10(产率～95％)；(I-g)取10mmol的中间体10以适量无水乙醇溶解，加入1.0M的氢氧化钠1.2ml室温水解2h，产物纯化即得中间体I-11(产率～95％)。
(I-h)氯甲酸异丁酯(IBCF)，N-甲基吗啉(NMM)，-5-10℃(I-h)将前述合成的中间体I-12(1.0mmol)、I-13(1.05mmol)与N-甲基吗啉(NMM，23.0mmol)混合溶解于50ml干燥的CH2Cl2中，冰盐浴(-5℃)冷却下，滴加氯甲酸异丁酯(IBCF，1.07mmol)，滴加完毕后再继续搅拌反应30min。加水少许终止反应，减压回收溶剂至干，所得固体以适量EtOAc溶解完全，依次以蒸馏水、稀盐酸、蒸馏水、5％NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至干，所得残留物以经重结晶即得目标产物(产率～65％)。
合成路线II (II-a)(t-BuOCO)2O，1.0M NaOH，TBAB；(II-b)CH2Cl2，氯甲酸异丁酯(IBCF)，N-甲基吗啉(NMM)，-5-10℃；
(II-c)TFA，CH2Cl2，rt，2h；(II-d)DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.
(II-a)取L-苯丙氨酸衍生物10.0mmol溶解于20ml 1.0M NaOH溶液中，加入二碳酸二叔丁酯{(t-BuOCO)2O}10.05mmol和四丁基溴化铵(Tetrabutyl ammonium bromide，TBAB，1.0g)，室温搅拌过夜。次日以浓盐酸调节反应液至pH2-3，乙酸乙酯萃取，乙酯层以饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，即得中间体II-2(产率～98％)；(II-b)其操作步骤与(I-h)操作相似，制备得中间体II-4(产率88％)(II-c)取前一步合成所得中间体II-4样品以三氟乙酸(TFA)溶解，室温搅拌2h，向反应瓶中加水适量，以碳酸钠调节至碱性(pH11-12)，乙酸乙酯萃取，有机相无以水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干得白色蜡状固体样品II-5(产率～65％)。
(II-d)将前述合成的中间体II-5(10mmol)与自制苯甲酸衍生物II-6(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作为催化剂)混合于反应瓶中，注入无水CH2Cl2200ml，反应于氮气保护下室温搅拌过夜。产物经萃取及重结晶纯化，即得目标产物(产率～90％)。
其中合成路线I适用于R2为氢、C1-C6烷基、卤代、-NO2、-CN、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR等的衍生物合成；合成路线II适用于R2为-CH2NRR′、 -COOR等衍生物合成。
选择异烟酸衍生物代替苯甲酸衍生物作为合成路线I的反应原料，即可合成制备通式(I)中X为N的衍生物。
分别选择适当的反应底物，如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、各种不同取代苯丙氨酸、各种不同取代苯丙氨醇、各种取代的苯甲酸，通过合成路线I或合成路线II以及对所的衍生物进行基团的转换和取代，例如硝基还原为氨基、芳环氨基(经重氮化中间体)的取代及酰化和烷基化等、苯环上酚羟基的酰化以及烷基化或和其它亲电试剂(如ClCH2(CH2)nNRR′、ClCH2(CH2)nCOOR)的取代等，即可合成通式(I)所代表的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物。
部分所得衍生物的抗乙肝病毒活性结果
采用2.2.1.5细胞测试其体外抗乙肝病毒活性。
测试原理以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。
测试材料和方法a.细胞株2.2.15细胞。
b.样品处理样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
c.阳性对照药拉米夫定(3TC)，由葛兰素威康公司生产。
d.主要试剂乙肝病毒e抗原及s抗原放免检测试剂盒；a32pdCTP；e.测试方法2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按以上稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，加药后96小时后分别更换含不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交的方法检测细胞中HBV DNA复制程度，分别计算IC50及SI。
测试结果见表1表1 部分衍生物体外抗乙肝病毒活性测试结果




(续表1 部分衍生物体外抗乙肝病毒活性测试结果)实施例75所得化合物的抗鸭肝病毒体内实验结果试验日期2006年7-8月，实验方法略，测试结果见表2。
表2 实施例75所得化合物在雏鸭体内对DHBV-DNA的抑制作用和效果

注(1)自身(配对)比较ap＜O.05；bp＜0.01；(2)组间(成组)比较cp＜0.05；dp＜0.01与现有技术相比较，本发明提供了一系列结构新颖的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物以及它的制备方法，并对所合成的化合物进行生物活性测试，发现了部分衍生物的抗乙肝病毒活性比母体化合物好、且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了较为深入的研究，达到了本发明的目的。

(一)代表性反应中间体的制备1.1 4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenvlalanine，编号M-05)

试剂及反应条件HNO3/H2SO4(1.4∶1.1)，rt，5h实验操作取L-苯丙氨酸16.5g(100mmol)溶解于50ml 85％H2SO4中，搅拌下将其逐滴加入预先配置并冷却至室温的浓HNO3-浓H2SO4(V/V1.4/1.1)的混酸中，室温搅拌反应5h，反应液以40％NaOH调节pH2-3，产生大量沉淀，过滤、并以水洗涤沉淀至中性、减压烘干即得4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenylalanine，编号M-05)样品20g(95.2％)。
将反应所用的混酸硝化剂改用稀硝酸(30％)，以L-酪氨酸为原料即可合成中间体3-硝基-L-酪氨酸。
1.2 4-硝基-L-苯丙氨醇(4-nitro-L-phenvlalanol，编号M-12) 试剂及反应条件(a)MeOH，SOCl2，rt，2.5h，回流30min；(b)NaBH4/H2O，反应过夜实验操作(a)将装有90ml甲醇的反应瓶置于冰盐浴中充分冷却搅拌，滴加9.5ml(132mmol)二氯亚砜(SOCl2)。在滴加完毕后，反应升至室温，加入4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenylalanine，编号M-05)100mmol，室温搅拌2.5h，水浴回流30min。减压回收溶剂至干，所得残留物以甲醇-乙醚混合溶剂重结晶即可得到淡黄色粉末状4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(编号M-06)样品22.1g(产率85.0％)；(b)取NaBH41.13g(30mmol)溶于15ml水中，冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加到15ml含有2.4g(9.2mmol)M-06的水溶液中，反应自然升至室温(约需2h)后，再于室温反应过夜。次日以乙酯(3×50ml)萃取反应液，合并乙酯层，依次以饱和NaHCO3(20ml)、饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水NaSO4干燥，减压回收溶剂至干得淡黄色粉末状样品1.23g，经波谱鉴定其结构与M-12结构一致(产率68.2％)。
通过类似的合成方法，分别选择L-苯丙氨酸，L-酪氨酸为原料，即可制备L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-苯丙氨醇，L-酪氨醇作为进一步合成的原料。
1.3 4-氯乙酰氨基苯甲酸{4-(2-chloroacetamido)benzoic acid} 试剂及反应条件1.0M NaOH(aq.)，-5℃，2h，再于室温搅拌过夜实验操作取4-氨基苯甲酸13.7g(100mmol)溶于220ml 1.0M NaOH中，置冰盐浴中-5℃冷却，滴加氯乙酰氯2-chloroacetyl chloride(12ml，0.15mol)，滴加完毕后继续反应2h，再升至室温搅拌反应过夜。次日以浓盐酸调节反应液至pH1-2，过滤沉淀，水洗至近中性，烘干，即得白色粉末状4-氯乙酰氨基苯甲酸{4-(2-chloroacetamido)benzoic acid}样品15.58g(产率73.0％)1.4 2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(2-chloro-N，N-dimethylethanaminehydrochloride) 试剂及反应条件SOCl2，CHCl3，回流4h实验操作取2-二甲胺基乙醇{2-(dimethylamino)-ethanol}(5ml，0.05mol)与20mlCHCl3混合，室温搅拌，滴加SOCl2(4.3ml，0.06mol)，滴加完毕(约需2h)以后再水浴回流3h，减压回收溶剂至干，将残留物溶解于100ml EtOH中，过滤去除不溶性杂质，滤液蒸干，再将所得固体分散于100ml CH2Cl2中，适当搅拌，过滤，沉淀以适量CH2Cl2洗涤，烘干，即得白色粉末状的中间体2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐样品6.18g(产率85.8％)。
1.5 M-25的合成 试剂及反应条件(a)NBS，ABIN，CCl4，回流12h；(b)NH(CH3)2稨Cl，K2CO3，KI，无水EtOH，rt，反应过夜；(c)1.0M HCl(aq.)，回流8h实验操作(a)取对甲基苯甲酸甲酯(4.5g，30mmol)，溶解于60ml干燥的CCl4中，加入NBS(6.6g，36.9mmol)和偶氮二异丁腈(azobisisobutyronitrile，ABIN，12mg)，将反应瓶置于氩气保护下油浴回流12h。过滤除去反应产生的沉淀，滤液减压回收溶剂至干，即得乳白色油状物4-溴甲基-苯甲酸甲酯(methyl 4-bromomethylbenzoate，编号M-23)8.58g(理论产量6.87g)；(b)取NH(CH3)2·HCl(6.11g，75mmol)、K2CO3(17.25g，125mmol)和KI(1.66g，10mmol)于50ml无水乙醇中混合，氮气保护下滴加M-23(50mmol)，室温搅拌反应过夜，次日将反应液经萃取纯化处理，即得无色油状物4-二甲氨甲基苯甲酸甲酯；(C)取前一步所得产物以1.0M HCl溶解回流水解8h，减压蒸馏回收溶剂，烘干即得灰白色粉末状的4-二甲氨甲基苯甲酸盐酸盐(编号M-25)样品。
按上述合成M-25的方法即可合成下列结构的中间体
(二)目标产物的合成制备实施例01N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯 试剂及反应条件(a)2.0M NaOH(aq.)，苯甲酰氯，-5℃ to rt，3h，93％；(b)CH2Cl2，氯甲酸异丁酯(isobutyl chloroformate，IBCF)，N-甲基吗啉(N-methylmorpholine，NMM)，-5℃实验操作(a)将1.65g L-苯丙氨酸(10.0mmol)溶解于11ml 2.0M氢氧化钠溶液中，冰盐浴冷却，搅拌下滴加苯甲酰氯10.0mmol。滴加完毕，再将反应升至室温下继续反应2h，反应物以1.8ml(21.6mmol)浓盐酸调节pH5-6，产生的沉淀经过滤，水洗涤至中性，干燥，即得白色粉末状的N-苯甲酰基-L-苯丙氨酸(编号M-03)样品2.50g(产率93.0％)；(b)将前步合成的中间体M-03(1.0mmol)、M-01(1.05mmol)与N-甲基吗啉(NMM，23.0mmol)混合溶解于50ml干燥的CH2Cl2中，冰盐浴(-5℃)冷却下，滴加氯甲酸异丁酯(IBCF，1.07mmol)，滴加完毕后再继续搅拌2h(TLC检测反应进程)，加水少许终止反应，减压回收溶剂至干，所得固体以适量EtOAc溶解完全，依次以蒸馏水、稀盐酸、蒸馏水、5％NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至干，所得残留物以乙酸乙酯重结晶即得白色针状的N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯{N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanine methyl ester}结晶样品280mg(产率65.0％)。
光谱数据EI-MS m/z430(M+)，283，240，128，114，72，59(100)，43；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，m，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.31-7.13(8H，m，H-5，9，6，8，5′，9′，6′，8′)，6.97(2H，m，H-7，7′)，6.76(1H，d，J＝7.4Hz，NHCO)，6.37(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，4.85(1H，m，H-2)，4.77(1H，m，H-2′)，3.70(3H，s，OMe)，3.23-2.94(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(CDCl3，100 MHz)δ171.3(C-1)，170.4(C-1′)，167.0(C-1″)，136.4(C-4)，135.5(C-4′)，133.6(C-2″)，131.8(C-5″)，129.4(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.6(C-5，9)，128.5(C-5′，9′)，127.1(C-3″，7″)，127.0(C-7，7′)，54.5(C-2)，53.4(C-2′)，52.3(C-COMe)，38.0(C-3)，37.8(C-3′)。
按照类似于实施例1的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例02～18的衍生物。
实施例02N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz，H-5″)，7.44(2H，t，H-4″，6″)，7.35-7.07(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，5.92(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，4.77(1H，m，H-2)，4.10(1H，m，H-2′)，3.42(2H，m，H-1′)，3.27(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3a)，3.04(1H，dd，J＝9.2，13.6Hz，H-3b)，2.77(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3a)，2.68(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz，H-3′b)；M(EI)m/z402(M+)，384，311，252，224(100)，92。
实施例03N-(N-4-氟-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.72(2H，m，H-3″，7″)，7.07-7.28(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.96-6.98(2H，m，H-4″，6″)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，6.34(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.76-4.84(2H，m，H-2，2′)，3.70(3H，s，OCH3)，2.98-3.18(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.24(s)，170.41(s)，165.97(2×s)，136.28(s)，135.44(s)，129.47(s)，129.38(4×d)，129.11(2×d)，128.69(2×d)，128.55(2×d)，127.11(2×d)，115.74(d)，115.52(d)，54.56(d)，53.44(d)，52.38(q)，38.13(t)，37.82(t)MS(EI)m/z448(M+)，416，389，357，309，286，270，242，218，180，162，147，131，123(100)，120，95，91，77，41，28，15。
实施例04N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸甲酯，光谱数据mp 184.0-186.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.52(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.24(2H，t，H-6，8)，7.16(1H，t，H-7)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.74(1H，m，H-2)，4.45(1H，m，H-2′)，3.60(3H，s，OMe)，3.11-2.84(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.5(C-1′)，166.2(C-1″)，156.0(C-7′)，138.2(C-4)，134.0(C-2″)，131.1(C-5″)，129.9(C-5′，9′)，129.1(C-6，8)，128.0(×2)，127.9(×2)，127.3(C-3″，7″)，126.8(C-7)，126.1(C-4′)，115.0(C-6′，8′)，54.4(C-2)，53.9(C-2′)，51.7(C-OMe)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)。
实施例05N-(N-3-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据N-(N-3-methyl-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp177.0-178.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.44(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.59-7.56(2H，m，H-3″，7″)，7.32-7.10(12H，m，H-5″，6″，H-5-9，5′-9′)，4.83(1H，t，CH2OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.33-3.23(2H，m，H-1)，3.04-2.91(2H，m，H-3)，2.85(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.2(C-1″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，137.5(C-4″)，134.1(C-2″)，131.9(C-5″)，129.3(×3，C-6′，8′，6″)，128.13(×4，C-5′，9′，C-6，8)，128.07(×2，C-5，9)，128.0(C-3″)，126.2(C-7′)，126.0(C-7)，124.6(C-7″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，33.3，36.5，21.0(ArCH3)。
实施例06N-(N-苯甲酰基-4-硝基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 196.0-199.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.62(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝6.4Hz，H-3″，7″)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.26-7.12(5H，m，H-5′-9′)，4.85(1H，t，OH)，4.76(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.32-3.26(2H，m，H-1′)，3.19-3.07(2H，m，H-3)，2.92-2.81(2H，m，H-3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，166.1(C-1″)，145.0(C-7)，146.2(C-4)，139.0(C-4′)，133.8(C-2″)，131.4(C-5″)，130.5(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，123.2(C-6，8)，62.2(C-1′)，54.3 (C-2′)，52.6(C-2)，37.1(C-3′)，34.9(C-3)。
实施例07N-(N-4-氯-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 211.5-214.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.63(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.12-7.31(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.82(1H，s，OH)，4.68(H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.29-3.39(2H，m，H-1′)，2.49-3.01(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，165.1(C-1″)，139.0(C-4)，138.1(C-4′)，136.2(C-5″)，132.4(C-2″)，129.4(×2)，129.2(×2)，128.3(×2)，128.09(×2)，128.07(×2)，126.2，125.9，62.2(C-1′)，54.9(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′).M(EI)m/z436(M+)，406，345，327，303，286，258，190，139(100)，120，111，104，91，73，57，43，28。
实施例08N-(N-2-氯-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.15-7.40(14H，m，H-5-9，5-9′，4″-7″)，4.59-4.82(1H，m，H-2)，4.07-4.10(1H，m，H-2′)，3.41-3.42(2H，m，1′)，2.71-3.17(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.81(s)，169.53(s)，139.61(s)，138.42(s)，137.02(s)，132.27(d)，131.96(s)，130.92(d)，130.45(2×d)，130.43(2×d)，130.01(d)，129.46(2×d)，129.42(2×d)，127.96(d)，127.80(d)，127.33(d)，63.73(t)，56.55(d)，54.14(d)，38.93(t)，37.87(t)MS(EI)m/z436(M+)，418，406，345，327，303，286，258，190，139(100)，120，104，91，73，60，43，28，18。
实施例09N-(N-3-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp190.0-192.0℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，s，H-3″)，7.46(1H，d，J＝4.4Hz，H-7″)，7.31-7.23(6H，m，H-5″，6″，H-6，8，6′，8′)，7.16-7.11(4H，m，H-5，9，H-5′，9′)，6.99-6.95(2H，m，H-7，7′)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝7.4Hz，NHCO)，4.80(2H，m，H-2，2′)，3.70(3H，s，OCH3)，3.23-2.93(4H，m，H-3，3′)，2.39(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2(C-1)，170.3(C-1′)，167.2(C-1″)，138.4(C-4″)，136.4(C-4)，135.5(C-4′)，133.5(C-2″)，132.6(C-5″)，129.4(×2)，129.1(×2)，128.7(×2)，128.5(×2)，128.4(C-6″)，127.7(C-3″)，127.0(×2，C-7，7′)，124.0(C-7″)，54.4(C-2)，53.4(C-2′)，52.4(OCH3)，38.0，37.8。
实施例10N-(N-2-氯-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp152.5-153.5℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，d，J＝8.0Hz，H-7″)，7.35-7.34(2H，m，H-4″，5″)，7.30-7.17(9H，m，H-5，6，8，9，5′，6′，8′，9′，6″)，6.97-6.95(2H，m，H-7，7′)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，6.30(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.85(1H，m，H-2)，4.78(1H，m，H-2)，3.67(3H，s，OCH3)，3.20-3.00(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2，169.9，166.1，136.2，135.5，134.1，131.6，130.8，130.3，130.2，129.4(×2)，129.2(×2)，128.7(×2)，128.6(×2)，127.14，127.12，127.0，54.9，53.4，52.3，37.9，37.8. M(EI)m/z464(M+)，432，373，309，302，286，258，218，180，162，147，139(100)，131，120，112，102，97，91，83，73，60，44，28。
实施例11N-(N-2-氯-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸甲酯光谱数据mp 164.5-167.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.27(1H，s，Ar-OH)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，7.42-7.14(9H，m，H-4″-7″，H-5-9)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.75(1H，m，H-2)，4.46(1H，m，H-2′)，3.08-2.79(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(C-1)，171.1(C-1′)，166.0(C-1″)，156.1(C-7′)，137.8(C-4)，136.4(C-5″)，130.8(C-3″)，130.1(C-5′，9′)，130.0(C-2″)，129.2(4″)，129.2(C-6，8)，128.9(7″)，128.0(C-5，9)，126.9(C-6″，C-4′)，126.3(C-7)，115.1(C-6′，8′)，54.0(C-2)，51.8(C-2′)，37.2，36.0。
实施例12N-(N-苯甲酰基-4-硝基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 202.0-204.5℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，7.71(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.54(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz，H-5，9)，7.13(3H，m，H-6′-8′)，6.99(2H，m，H-5′，9′)，6.93(1H，br，NHCO)，6.56(1H，br，NHCO)，4.94(1H，m，H-2)，4.80(1H，m，H-2′)，3.73(3H，s，OCH3)，3.29(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz，H-3′a)，3.22(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3′b)，3.09(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3a)，3.01(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz，H-3b)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.3(C-1)，169.8(C-1′)，167.1(C-1″)，147.0(C-7)，144.1(C-4)，135.2(C-4′)，133.1(C-2″)，132.2(C-5″)，130.3(C-5，9)，129.0(C-6′，8′)，128.7(C-5′，9′)，128.6(C-4″，6″)，127.2(C-7′)，127.0(C-3″，7″)，123.7(C-6，8)，54.0(C-2)，53.2(C-2′)，52.5(OCH3)，38.0，37.8。
实施例13N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.39(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.29-7.11(12H，m，H-4″，6″，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.65(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.33-3.24(2H，m，H-1′)，3.03-2.90(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.0(C-1″)，141.2(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，131.3(C-2″)，129.2(×4，C-6，8，C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.2(C-1′)，54.8(C-2′)，52.5(C-2)，37.3，36.4，21.0(Ar-CH3)。
实施例14N-(N-苯甲酰基-4-硝基-L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸甲酯谱数据mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.27(1H，s，Ar-OH)，8.67(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.57(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，7.76(2H，d，J＝7.2 Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.00(2Hd，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.83(1H，m，H-2)，4.42(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OMe)，3.22-2.84(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(C-1)，171.2(C-1′)，166.3(C-1″)，156.1(C-7′)，146.8(C-7)，146.2(C-4)，133.8(C-2″)，131.4(C-5″)，130.6(C-5，9)，130.4(C-4′)，130.1(C-5′，9′)，128.3(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，122.2(C-6，8)，115.1(C-6′，8′)，54.2(C-2)，50.0(C-2′)，51.9(C-OMe)，36.8(C-3)，35.9(C-3′)。
实施例15N-(N-苯甲酰基-4-硝基-L-苯丙氨酰基)-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 220.0-221.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.57(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，8.52(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，7.73(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.49(3H，m，H-5″，H-5′，9′)，7.41(2H，t，H-4″，6″)，7.31(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，4.70(1H，m，H-2)，4.62(1H，m，H-2′)，3.61(3H，s，OCH3)，3.25-2.90(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.6(C-1)，171.4(C-1′)，166.2(C-1″)，146.3(C-7′)，145.5(C-4′)，138.3(C-4)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，130.6(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(×2)，128.1(×2)，127.4(C-3″，7″)，126.3(C-7′)，123.2(C-6′，8′)，54.5(C-2)，52.9(C-2′)，52.1(OCH3)，36.8，36.2。
实施例16N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-4-硝基-L-苯丙氨醇光谱数据mp 192.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.46(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.52-7.40(5H，m，H-4″-6″，H-5′，9′)，7.29(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，4.89(1H，t，OH)，4.63(1H，m，H-2)，4.97(1H，m，H-2′)，3.36-3.27(2H，m，H-1′)，3.05-2.72(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.1(C-1″)，147.6(C-7′)，145.8(C-4′)，138.4(C-4)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，130.5(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(×2)，128.0(×2)，127.3(C-3″，7″)，126.2(C-7′)，123.0(C-6′，8′)，62.6(C-1′)54.8(C-2)，51.9(C-2′)，37.0，36.4。
实施例17N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸甲酯光谱数据mp 207.0-208.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.24(1H，s，Ar-OH)，8.45(2H，m，NHCO×2)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.22(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.73(1H，m，H-2)，4.42(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.08-2.87(4H，m，H-3，3′)，2.32(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0，171.7，166.1(C-1″)，156.1(C-7′)，141.2(C-5″)，138.4(C-4)，131.2(C-2″)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.7(C-4″，6″)，128.0(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，127.0(C-4′)，126.2(C-7)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.1(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)，21.0(Ar-CH3)。
实施例18N-(N-4-甲基-苯甲酰基-4-硝基-L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸甲酯光谱数据mp 213.0-215.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.31(1H，s，Ar-OH)，8.61-8.57(2H，m，NHCO×2)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，7.67(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz，H-5，9)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.81(1H，m，H-2)，4.41(1H，m，H-2′)，3.56(3H，s，OCH3)，3.21-3.06(2H，m，H-3′)，2.94-2.84(2H，m，H-3)，2.32(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0(C-1)，171.3(C-1′)，166.2(C-1″)，156.1(C-7′)，146.9(C-7)，146.2(C-4)，141.3(C-5″)，131.0(C-2″)，130.6(C-5，9)，130.1(C-5′，9′)，128.8(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，126.9(C-4′)，123.2(C-6，8)，115.1(C-6′，8′)，54.2，53.9，51.9(OCH3)，36.8，35.9，21.0(Ar-CH3)。
实施例19N-(N-4-氯-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇 试剂及反应条件(1)DCC，DMAP，4-氯苯甲酸，CH2Cl2，rt.Overnight；(2)1.0MNaOH，rt，2h；(3)CH2Cl2，氯甲酸异丁酯(IBCF)，N-甲基吗啉(NMM)，-5℃实验操作(1)将中间体M-29称取2.31g(10mmol)与4-氯苯甲酸1.57g(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作为催化剂)混合于反应瓶中，注入无水CH2Cl2150ml，反应于氮气保护下室温搅拌过夜。次日过滤除去反应产生的二环己基脲(DCU)沉淀，滤液回收溶剂至干，所得固体物以乙酸乙酯100ml溶解完全，依次以蒸馏水、稀盐酸(40ml)、蒸馏水、5％NaHCO3(40ml)和饱和NaCl溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯至干，即得白色泡沫状的中间体M-75-OMe样品3.18g(产率95.3％)；(2)取前一步合成的M-75-OMe样品3.10g(9.29mmol)于100ml CHCl3中溶解完全，加入1.0M NaOH(2×20ml)对其进行反萃取两次，合并水层，室温搅拌2h后以浓盐酸调节其pH2-3，以EtOAc(2×30ml)萃取两次，合并乙酯层，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，减压烘干，得淡黄色泡沫状中间体M-75样品2.82g(产率95.1％)；(3)按照与实施例1的合成步骤(b)类似的实验操作方法，合成得到白色粉末状的目标产物。
光谱数据mp 217.0-219.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.15(1H，s，Ar-OH)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.25-7.12(5H，m，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz，H-5，9)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.80(1H，s，OH)，4.57(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.35-3.24(2H，m，H-1′)，2.95-2.60(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，164.9(C-1″)，155.7(C-7)，139.0(C-5″)，136.1(C-4′)，132.9(C-4)，130.1(C-5，9)，129.4(×2)，129.2(×2)，128.33，128.28(×2)，128.1(×2)，125.9(C-7′)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
按照类似于实施例19的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，分别制得实施例20～48的衍生物。
实施例20N-(N-4-氯-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 203.5-205.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.16(1H，s，Ar-OH)，8.61(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.53(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.52(2H，d，J＝8.4，H-4″，6″)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.49(1H，m，H-2′)，3.58(3H，s，OCH3)，3.03-2.80(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.7，165.1(C-1″)，155.7(C-7)，137.0(C-4′)，136.1(C-5″)，132.8(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.4(×2)，129.1(×2，C-4)，128.3(×4)，126.6(C-7′)，114.8(C-6，8)，54.9(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(C-OMe)，36.5(×2)。
实施例21N-(N-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 216.0-217.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.49(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.21-7.11(5H，m，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.84(1H，t，OH)，4.56(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.34-3.22(2H，m，H-1′)，2.91-2.61(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，166.1(C-1″)，155.7(C-7)，139.1(C-4′)，134.2(C-2″)，131.4(C-5″)，130.2(C-5，9)，129.3(C-6′，8′)，128.4(C-4)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，126.0(C-7′)，114.9(C-6，8)，62.3(C-1′)，55.3(C-2)，52.6(C-2′)，36.6，36.5。
实施例22N-(N-2-氯-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 168.0-169.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(1H，s，Ar-OH)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.46-7.16(9H，m，H-4″-7″，H-5′-9′)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.56(1H，m，H-2)，3.91(1H，m，H-2′)，3.34-3.24(2H，m，H-1′)，2.91-2.85(2H，m，H-3)，2.74-2.63(2H，m，H-3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，165.8(C-1″)，155.7(C-7)，139.0(C-4′)，136.5(C-5″)，130.8(C-4)，130.2(C-5，9)，130.0(C-2″)，129.6(C-3″)，129.2(C-6′，8′)，128.9(C-4″)，128.1(C-5′，9′)，127.9(C-7″)，126.9(C-6″)，125.9(C-7′)，114.5(C-6，8)，62.1(C-1′)，54.8(C-2)，52.3(C-2′)，36.8，36.4。
实施例23N-(N-2-氯-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 175.5-177.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.20(1H，s，Ar-OH)，8.52(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.43(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.46-7.16(9H，m，H-4″-7″，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.53(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.07-2.67(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.2(C-1′)，165.9(C-1″)，155.8(C-7)，137.0(C-4′)，136.4(C-5″)，130.8(C-4)，130.2(C-5，9)，130.0(C-2″)，129.6(C-3″)，129.2(C-6，8)，128.9(C-4″)，128.3(C-5′，9′)，127.8(C-7″)，126.9(C-6″)，126.6(C-7′)，114.8(C-6′，8′)，54.4(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.7，36.5。
实施例24N-(N-4-氟-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 194.5-195.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.90-7.87(3H，m，NHCO，H-3″，7″)，7.31-7.00(6H，m，H-4″，6″，5′，9′，5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.60(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.38-3.23(2H，m，H-1′)，2.95-2.56(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.3，171.1，165.0(C-1″)，162.7(C-5″)，155.7(C-7)，139.1(C-4′)，130.1(C-4)，130.0(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.4(C-2″)，128.1(C-5′，9′)，125.9(C-7′)，115.2(×2)，115.0(×2)，114.8(C-6，8)，69.8(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
实施例25N-(N-4-氟-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 186.5-189.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.20(1H，s，Ar-OH)，8.55(2H，m，NHCO？)，7.86(2H，m，H-3″，7″)，7.30-7.13(7H，m，H-4″，6″，5′-9′)，7.04(2H，d，J＝8.4，H-5，9)，7.02(2H，d，J＝8.4，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.79(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.84，171.79，165.1(C-1″)，162.7(C-5″)，155.7(C-7)，137.1(C-4′)，130.55s，130.52s，130.13(C-4)，130.09(C-5，9)，130.04d，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，126.6(C-7′)，115.2d，115.0d，114.8(C-6，8)，54.9(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OMe)，36.6，36.2。
实施例26N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 193.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArNHCO)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.26-7.00(9H，m，H-4″，6″，H-5，9，H-5′-9′)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.58(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.36-3.25(2H，m，H-1′)，2.93-2.62(4H，m，H-3，3′)，2.34(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，165.9(1″)，155.7(C-7)，141.1(5″)，139.1(C-4′)，131.4(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.4(C-4)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4，21.0(Ar-CH3)。
实施例27N-(N-4-羟基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 223.0-225.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.98(1H，s，Ar-OH)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.29-7.09(10H，m，H-5-9，5′-9)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，4.80(1H，t，J＝5.2Hz，OH)，4.62(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.34-3.22(2H，m，H-1′)，3.02-2.92(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.64(1H，dd，J＝8.0，13.6，Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)165.8(C-1″)，160.2(C-5″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，129.4(C-3″，7″)，129.23(C-6′，8′)，129.21(C-6，8)，128.09(C-5′，9′)，128.03(C-5，9)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，124.7(C-2″)，114.7(C-4″，6″)，62.2(C-1′)，54.7(C-2)，52.5(C-2′)，37.2(C-3′)，36.5(C-3)。
实施例28N-(N-4-羟基-苯甲酰基-L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 151.0-153.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.96(1H，s，Ar-0H)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.31-7.12(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，4.69(1H，m，H-2)，3.49(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.06-2.88(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1，1′)，165.9(C-1″)，160.2(C-5″)，139.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.4(C-3″，7″)，129.17(×2)，129.13(×2)，128.3(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，124.7(C-2″)，114.7(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9，36.6。
实施例29N-(N-苯甲酰基-3-硝基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 201.0-202.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.61-8.56(2H，m，NHCO×2)，7.91(1H，s，H-5)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.51-7.41(5H，m，H-9，4″-6″，ArOH)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-8)，4.70(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.87(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.3，166.3(C-1″)，150.8(C-7)，137.0(C-4′)，136.4(C-9)，136.1(C-6)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，129.5(C-4)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，128.2(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，125.4(C-5)，118.8(C-8)，54.4(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，35.6。
实施例30N-(N-4-硝基-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 212.0-214.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，Ar-OH)，8.89(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.60(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.29(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.68(1H，m，H-2)，4.49(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.08-2.78(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.5，164.5(C-1″)，155.8(C-7)，149.1(C-5″)，139.7(C-2″)，137.1(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.9(C-3″，7″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-4)，126.6(C-7′)，123.5(C-4″，6″)，114.9(C-6，8)，55.1(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.5，36.3。
实施例31N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 190.0-192.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.14(1H，s，Ar-OH)，8.46(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.27-7.14(7H，m，H-5′-9′，H-4″，6″)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.63(1H，m，H-2)，4.48(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.06-2.78(4H，m，H-3，3′)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(s×2，C-1，1′)，166.0(C-1″)，155.7(C-7)，141.2(C-5″)，137.0(C-4′)，131.3(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.33(C-4)，128.28(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，114.8(C-6，8)，54.8(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.2，21.0(Ar-CH3)。
实施例32N-(N-3-硝基-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 225.5-227.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.15(1H，s，Ar-OH)，8.92(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，8.62(1H，s，H-3″)，8.37(1H，d，J＝8.0Hz，H-5″)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz，H-7″)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.76(1H，t，H-6″)，7.21-7.08(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.80(1H，t，OH)，4.64(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.33-3.25(2H，m，H-1′)，2.96-2.62(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.7(C-1)，163.9(C-1″)，155.7(C-7)，147.6(C-4″)，139.0(C-4′)，135.6(C-2″)，133.9(C-7″)，130.1(C-5，9)，130.0(C-6″)，129.1(C-6′，8′)，128.2(C-4)，128.0(C-5′，9′)，125.8(C-7′，C-5″)，122.2(C-3″)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.3(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
实施例33N-(N-苯甲酰基-L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(1H，s，Ar-OH)，8.52-8.47(2H，m，NHCO×2)，7.76(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.25-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.63(1H，m，H-2)，3.78(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.78(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.93，171.89，166.2(C-1″)，155.7(C-7)，137.1(C-4′)，134.1(C-2″)，131.4(C-5″)，130.2(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.4(×3，C-4″，6″，C-4)，128.3(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，126.7(C-7′)，114.9(C-6，8)，54.9(C-2)，53.8(C-2′)，52.0(OCH3)，36.6，36.2。
实施例34N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp208.0-209.5，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.16(1H，s，ArNHCO)，8.51(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.33-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.90(4H，m，H-3，3′)，2.05(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，168.7(ArNHCO)，165.6(C-1″)，142.0(C-5″)，138.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.3(×4)，128.2(C-2″)，128.1(×2)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，118.0(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0(C-3)，36.6(C-3′)，24.1(CH3CO)。
实施例35N-[N-(4-氯乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨醇光谱数据1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.55(1H，s，ArNHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.33-7.12(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.83(1H，t，OH)，4.68(1H，m，H-2)，4.31(2H，COCH2Cl)，3.91(1H，m，H-2′)，3.36-3.26(2H，m，H-1′)，3.06-2.93(2H，m，H-3)，2.88(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz，H-3′a)，2.68(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.4(C-1″)，165.0(ArNHCO)，141.1(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，129.1(C-2″)，128.4(C-3″，7″)，128.1(×2)，128.0(×2)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，118.4(C-4″，6″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)。
实施例36N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯光谱数据mp 215.5-217.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.23(1H，s，ArNHCO)，9.26(1H，s，ArOH)，8.47-8.43(2H，m，NHCO×2)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.32(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.71(1H，m，H-2)，4.40(1H，m，H-2′)，3.56(3H，s，OCH3)，3.07-2.86(4H，m，H-3，3′)，2.05(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0，171.7，168.7(ArNHCO)，165.7(C-1″)，156.1(C-7′)，142.0(C-5″)，138.4(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-4′)，128.0(C-5，9)，127.O(C-2″)，126.2(C-7)，117.9(C-4″，6″)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.1(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)，24.1(CH3CO)。
实施例37N-[N-(4-丙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 225.0-227.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.09(1H，s，ArNHCO)，8.52(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.73(1H，m，H-2)，4.52(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.08-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.35(2H，q，J＝7.2Hz，COCH2CH3)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.4，171.82，171.78，165.7(C-1″)，142.1(C-5″)，138.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.3(×4，C-3″，7″，5′，9′)，128.1(C-2″)，128.0(C-5，9)，126.6(C-7)，126.2(C-7′)，118.0(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.9(C-3)，36.6(C-3′)，29.6(COCH2CH3)，9.5(COCH2CH3)。
实施例38N-[N-(4-丙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 221.0-223.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.14(1H，s，ArNHCO)，8.61(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，9.05(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.72(2H，d，J＝7.6 Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.31(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，4.68-4.59(2H，m，H-2，2′)，3.61(3H，s，OCH3)，3.25-2.90(4H，m，H-3，3′)，2.34(2H，q，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，1.07(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.4(ArNHCO)，171.8(C-1)，171.4(C-1′)，165.7(C-1″)，146.3(C-7′)，145.5(C-4′)，142.2(C-5″)，138.3(C-4)，130.6(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.3(C-3″，7″)，128.1(C-5，9)，128.0(C-2″)，126.3(C-7)，123.2(C-6′，8′)，117.9(C-4″，6″)，54.5(C-2)，52.9(C-2′)，52.1(OCH3)，36.8(C-3)，36.2(C-3′)，29.6(COCH2CH3)，9.6(COCH2CH3)。
实施例39N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨醇光谱数据mp 193.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.16(1H，s，ArNHCO)，8.39(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.32-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.70(1H，m，H-2)，4.17(1H，m，H-2′)，3.64(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz，H-1′a)，3.52(1H，dd，J＝7.0，11.2Hz，H-1′b)，3.05-2.78(4H，m，H-3，3′)，2.06(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.4(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.6(C-1″)，142.0(C-5″)，138.3(C-4)，137.8(C-4′)，129.2(×4)，128.3(×4)，128.2(C-2″)，128.0(C-3″，7″)，126.4(C-7)，126.2(C-7′)，118.0(C-4″，6″)，54.7(C-2)，51.5(C-1′)，46.8(C-2′)，37.3(C-3)，37.0(C-3′)，24.1(CH3CO)。
实施例40N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇光谱数据mp 220.5-223.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.17(1H，s，ArNHCO)，9.14(1H，s，ArOH)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.22-7.07(7H，m，H-5，9，5′-9′)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.81(1H，t，OH)，4.57(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，2.91-2.50(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.5(C-1″)，155.7(C-7)，142.0(C-5″)，139.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(6′，8′)，128.4(C-4，2″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.1(C-2)，52.4(C-2′)，36.5，36.4，24.2(CH3CO)。
实施例41N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲酰基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 225.0-226.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.18(1H，s，ArNHCO)，9.16(1H，s，ArOH)，8.48(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.26-7.17(5H，m，5′-9′)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.58(3H，s，OCH3)，3.08-2.79(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，168.7(ArNHCO)，165.5(C-1″)，155.7(C-7)，142.0(C-5″)，137.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(6′，8′)，128.4(C-4，2″)，128.3(×4，C-5′，9′，3″，7″)，126.6(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，114.8(C-6，8)，54.8(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.2，24.1(CH3CO)。
实施例42N-[N-(4-氯乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 222.5-224.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)ε10.64(1H，s，ArNHCO)，8.57(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.74(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，4.31(2H，s，NHCOCH2Cl)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.92(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，165.6(C-1″)，165.0(ArNHCO)，141.2(C-5″)，138.4(C-4)，137.1(C-4′)，129.2(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，129.0(C-2″)，128.4(C-3″，7″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-5，9)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，118.4(C-4″，6″)，54.5(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，43.6(COCH2Cl)，37.0(C-3)，36.6(C-3′)。
实施例43N-(N-异烟酰基-L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨醇光谱数据N-(N-4-pyridinyl-formyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp 199.0-201.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.83(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.69(2H，d，J＝6.4Hz，H-4″，6″)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝6.0Hz，H-3″，7″)，7.31-7.11(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.81(1H，t，J＝5.2Hz，OH)，4.68(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.35-3.25(2H，m，H-1′)，3.04(1H，dd，J＝4.4，14.0Hz，H-3a)，2.95-2.83(2H，m，H-3b，3′a)，2.65(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，164.5(C-1″)，150.1(C-4″，6″)，141.0(C-2″)，139.0(C-4′)，138.2(C-4)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.1(×4，C-5，9，5′，9′)，126.3(C-7)，125.9(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)。
实施例44N-(N-异烟酰基-L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 174.0-175.0℃，1H-NMH(CDCl3，400MHz)δ8.71(2H，d，J＝6.0Hz，H-4″，6″)，7.52(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.31-7.17(8H，m，H-5，6，8，9，5′，6′，8′，9′)，7.07(1H，br，NHCO)，6.99-6.97(2H，m，H-7，7′)，6.30(1H，br，NHCO)，4.86-4.75(2H，m，H-2，2′)，3.72(3H，s，OCH3)，3.20(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz，H-3a)，3.14-3.08(2H，m，H-3b，3′a)，2.97(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2(C-1)，170.0(C-1′)，165.0(C-1″)，150.6(C-4″，6″)，140.7(C-2″)，136.0，135.3，129.3(C-6′，8′)，129.0(C-6，8)，128.7(C-5′，9′)，128.6(C-5，9)，127.24，127.19，120.8(C-3″，7″)，54.6(C-2)，53.5(C-2′)，52.4(OCH3)，38.2(C-3)，37.8(C-3′)。
实施例45N-(N-异烟酰基-L-苯丙氨酰)-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 224.5-225.5，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(2H，s，H-4″，6″)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.54(2H，s，H-3″，7″)，7.29-7.19(7H，m，H-5-9，5′，9′)，6.86(1H，br，NHCO)，6.29(1H，br，NHCO)，4.79(2H，m，H-2，2′)，3.72(3H，s，OCH3)，3.21-3.08(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，170.1(C-1′)，165.2(C-1″)，150.7(C-4″，6″)，147.1(C-7′)，143.2(C-4′)，140.4(C-2″)，135.7(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.9(C-5，9)，124.4(C-7)，123.7(C-6′，8′)，120.7(C-3″，7″)，54.8(C-2′)，53.0(C-2)，52.7(OCH3)，38.1(C-3′)，37.1(C-3)。
实施例46N-(N-异烟酰基-L-苯丙氨酰)-L-酪氨酸甲酯光谱数据mp 216.0-217.0，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.26(1H，s，Ar-OH)，8.91(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.70(2H，d，J＝5.2Hz，H-4″，6″)，8.57(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝5.2Hz，H-3″，7″)，7.35(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.25(2H，t，H-6，8)，7.16(1H，t，H-7)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.64(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.78(1H，m，H-2)，4.44(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.12-2.85(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0(C-1)，171.3(C-1′)，164.7(C-1″)，156.1(C-7′)，150.2(C-4″，6″)，140.9(C-2″)，138.1(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.1(C-5，9)，127.0(C-4′)，126.3(C-7)，121.4(C-3″，7″)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.2(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0(C-3)，35.8(C-3′)。
实施例47N-(N-异烟酰基-L-酪氨酰)-L-苯丙氨醇光谱数据mp 210.0-212.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArOH)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.71(2H，d，J＝5.6Hz，H-4″，6″)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.69(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.23-7.09(7H，m，H-5，9，5′-9′)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.82(1H，t，OH)，4.62(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.37-3.27(2H，m，H-1′)，2.96-2.79(3H，m，H-3，3′a)，2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.7(C-1)，164.5(C-1″)，155.7(C-7)，150.2(C-4″，6″)，141.1(C-2″)，139.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4)，128.1(C-5′，9′)，125.9(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，1 14.9(C-6，8)，62.3(C-1′)，55.3(C-2)，52.5(C-2′)，36.6，36.4。
实施例48N-(N-异烟酰基-L-酪氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光谱数据mp 206.5-209.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArOH)，8.82(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.70(2H，d，J＝5.6Hz，H-4″，6″)，8.59(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.67(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.27-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.68(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.77(4H，m，H-3，3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.4(C-1′)，164.6(C-1″)，155.7(C-7)，150.2(C-4″，6″)，141.0(C-2″)，137.1(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-4)，126.6(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，114.9(C-6，8)，54.9(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，38.9，36.5。
实施例49N-[N-(4-二甲氨甲基-苯甲酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨醇 试剂及反应条件(a)(t-BuOCO)2O，1.0M NaOH，TBAB；(b)CH2Cl2，氯甲酸异丁酯(IBCF)，N-甲基吗啉(NMM)，-5℃；(c)TFA，CH2Cl2，rt，2h实验操作(a)取L-苯丙氨酸(1.65 g，10.0mmol)溶解于20ml 1.0M NaOH溶液中，加入二碳酸二叔丁酯{(t-BuOCO)2O}(2.289g，10.05mmol)和四丁基溴化铵(Tetrabutyl ammonium bromide，TBAB，1.0g)，室温搅拌过夜。次日以浓盐酸调节反应液至pH2-3，乙酸乙酯60ml萃取，饱和氯化钠(2？0ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，即得无色油状样品N-BOC-L-苯丙氨酸(N-BOC-L-Phe)2.63 g(产率99％)；(b)其操作步骤与实施例1的合成步骤(b)类似，制备得白色粉末状的中间体M-32(产率88％)；(c)取前一步合成所得M-32样品以三氟乙酸(TFA)溶解，室温搅拌2h，向反应瓶中加水适量，以碳酸钠调节至碱性(pH11-12)，乙酸乙酯萃取，有机相无以水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干得白色蜡状固体样品M-33(产率65.8％)。
试剂及反应条件CH2Cl2，DCC，DMAP，rt.
实验操作将前述合成的中间体M-25(10mmol)与M-33(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作为催化剂)混合于反应瓶中，注入无水CH2Cl2200ml，反应于氮气保护下室温搅拌过夜。产物经萃取及重结晶纯化，即得白色蜡状固体产物1(产率89％)。
光谱数据N-(N-(4-dimethylamino-methyl-benzoyl)-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp 196.5-198.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.46(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.30-7.10(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.43(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，3.02-2.93(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.4，13.6Hz，H-3′b)，1.14(6H，s，ArCH2N(CH3)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.9(C-1″)，143.0(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.8(C-2″)，129.2(？，C-6，8，6′，8′)，128.5(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.8(ArCH2N(CH3)2)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，44.9(ArCH2N(CH3)2)，37.2，36.4。
按照类似于实施例49的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，分别制得实施例50～53的衍生物。
实施例50N-{N-[4-(1-吡咯烷基)甲基-苯甲酰基]-L-苯丙氨酰基}-L-苯丙氨醇光谱数据mp 164.0-165.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.44(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.31-7.09(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.58(2H，s，ArCH2N<)，3.34-3.24(2H，m，H-1′)，3.04-2.91(2H，m，H-3)，2.85(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.40(4H，s，ArCH2N(CH2)2)，1.67(4H，s，>NCH2CH2CH2CH2N<)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.9(C-1″)，143.0(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.6(C-2″)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.14(C-4″，6″)，128.08(C-5′，9′)，128.04(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.2(C-1′)，59.2(ArCH2N<)，54.8(C-2)，53.5(ArCH2N(CH2)2)，52.5(C-2′)，37.2，36.4，23.1(>NCH2CH2CH2CH2N<)。
实施例51N-{N-[4-(4-吗啉基)甲基-苯甲酰基]-L-苯丙氨酰基}-L-苯丙氨醇光谱数据mp 183.0-184.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.45(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.37(2H，d，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，7.31-7.10(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.69(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.57(4H，s，-CH2OCH2-)，3.48(2H，s，ArCH2N<)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，3.05-2.92(2H，m，H-3)，2.86(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz，H-3′a)，2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.34(4H，s，ArCH2N(CH2)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，165.9(C-1″)，141.4(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.8(C-2″)，129.19(×2)，129.17(×2)，128.6(C-4″，6″)，128.06(×2)，128.01(×2)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)