专利名称:三唑并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用的制作方法EPO是促进由165个氨基酸组成的红细胞的生长的激素。EPO主要在肾且部分在肝中产生,并且它的产生在低氧条件下会增加。贫血是指血液中表现低水平的红细胞和血红蛋白的状况。其症状源自于红细胞数量减少所导致的缺氧,或由于为补偿缺氧而增大的呼吸频率和心跳速率所引起的循环动力学的变化,并且包括“全身倦怠”,“易疲劳”,“气短”,“心悸”,“头重感”,“眩晕”,“面色不良”,“肩部僵硬”,“早晨醒来困难”等。贫血的原因主要分成红细胞的产生降低、破坏亢进和丧失亢进,贫血包括由于骨髓中造血功能异常引起的贫血,由于铁、维生素B12或叶酸的短缺引起的贫血,在意外或手术中失血,与慢性炎症(自身免疫疾病,恶性肿瘤,慢性感染疾病,浆细胞恶液质等)相关的贫血,与内分泌疾病(甲状腺机能减退,自身免疫多腺综合症,IA型糖尿病,功能障碍性子宫出血等)相关的贫血,与慢性心力衰竭相关的贫血,与溃疡相关的贫血,与肝脏疾病相关的贫血,老年贫血,药物诱导的贫血,肾性贫血(与肾衰竭相关的贫血),和与化疗相关的贫血等。1989年,基因重组体人EPO制剂已经由U. S. Food and Drug Administration(FDA)批准应用于肾性贫血、与HIV患者的AZT治疗相关的贫血、与癌症患者的化疗相关的贫血或用于接受手术的病人的输血体积的减少。此外,它的应用已经扩展到早产儿贫血等。肾性贫血用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗。肾性贫血主要是由在肾的肾小管的周边中的莱迪希氏细胞中EPO产生的减少所引起。这是基因重组人红细胞生成素最常用于 EPO的补充的一种应用。基因重组人红细胞生成素可显著地减少需要周期性输血的患者的数量,改进与贫血相关的各种症状并大大促进ADL(日常生活活动,Activities of daily living)和QOL(生活质量,Quality of Life)的改进。另一方面,由于是生物制品,故其昂贵并需要高的医药费。另外,它在血液中的半衰期短并且需要每周2-3次从血液透析患者的透析回路中进行静脉内给药。因此,从防止医疗事故、医疗业务量和废弃物方面考虑,注射频率希望得到降低。此外,对于已经采用给予较长持续时间的皮下给药的腹膜透析患者和透析早期肾衰竭的患者,每一周或两周一次给药仍然是需要的。在这种情况下,患者常常需要仅为了基因重组人红细胞生成素的给药而去医院,对患者带来负担。此外,静脉注射或皮下注射时在血液中具有延长半衰期的长效EPO药物已经通过增加新糖链或PEG链修饰EPO来开发。然而,因为仅开发了注射制剂,所以可口服的ESA是防止医疗事故和减少对患者的负担所需要。此外,可口服的ESA预期可适用于不仅肾性贫血而且由各种原因引起的贫血的宽范围的治疗。作为促进EPO的转录的代表性分子,可举出缺氧可诱导的因子(以下也称作 “HIF”)。HIF是由具有氧调节性α-亚单元和在构造上表达的β-亚单元的杂二聚物 (heterodimer)组成的蛋白质,其中在α -亚单元中的脯氨酸在氧气存在下通过脯氨酰基羟化酶(PHD)来羟基化,所得α-亚单元键接于von Hippel-Lindau(VHL)蛋白质并遍在化 (ubiquitinated)。然而,因为α -亚单元在低氧气条件下不经历由PHD引起的羟基化,故其未被遍在化但与核内缺氧口向应元素(HRE(intranuclear hypoxia response element)) 结合而促进在HIF的下游存在的EPO的转录。因此,PHD活性的抑制会导致HIF的遍在化的预防及其稳定化。因此,EPO产生增加。预计通过抑制PHD以稳定HIF而得到改善的疾病的例子包括缺血性心脏病(心绞痛,心肌梗塞等),缺血性脑血管病(脑梗死,脑栓塞,一过性脑缺血发作等),慢性肾衰竭 (缺血性肾病,肾小管间质性病症等),糖尿病并发症(糖尿病性创伤等),认知损害(痴呆, 阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,亨廷顿氏病等)和类似疾病。本发明的概述本发明解决的问题从在此以前的研究获得的调查结果已经清楚地了解到,抑制脯氨酰基羟化酶(PHD)的药物促进红细胞生成素(EPO)的产生并且对于由EPO的产生减少所引起的各种疾病和病态 (病症)的预防或治疗,特别对于贫血的治疗是有效的。因此,本发明旨在提供具有脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制作用的药物。另外,本发明旨在提供具有EPO产生诱导能力的药物。解决问题的手段本发明人具有发现具有脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制作用和EPO产生诱导能力的化合物,并且完成本发明。更具体地说,本发明提供下述各项。[1]由下述通式[I]表示的化合物(以下也称作“本发明的化合物”)或其药学上可接受的盐,或其溶剂化物本发明提供具有脯氨酰基羟化酶抑制作用和红细胞生成素产生诱导能力的三唑并吡啶化合物。本发明涉及由下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐,或其溶剂化物,以及含有该化合物的脯氨酰基羟化酶抑制剂或红细胞生成素产生诱导剂,其中各符号如说明书中所定义。本发明的化合物显示脯氨酰基羟化酶抑制作用和红细胞生成素产生诱导能力并且可用作由红细胞生成素产生的减少所引起的各种疾病和病态(病症)的预防药或治疗药。
三唑并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用制作方法
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