专利名称：(S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]哌啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的 ...的制作方法单胺再摄取抑制剂通过结合一种或多种负责再摄取的转运体、即血清素转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和多巴胺转运体(DAT)而提高血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和/或多巴胺(DA)在脑中的细胞外水平，从而阻断神经递质从突触裂隙中的再摄取。单胺再摄取抑制剂是一类确定的药物，其已被证明具有用于治疗多种CNS病症、尤其是重度抑郁症(MDD)的效用。自50年前引入三环类抗抑郁药(TCA)以来，具有大幅改善的安全性的单胺再摄取抑制剂已显著提高对抑郁的治疗。尽管TCA是非常有效的抗抑郁药，但是由于TCA与毒蕈碱、组胺和肾上腺素能受体的相互作用，故心血管、抗胆碱能和镇静的副作用是常见的。20世纪80年代，因为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)具有高度改善的安全性，其被革命性引入以使更大的患者种群得以治疗。过去几十年，选择性阻断NE或DA的再摄取，或同时选择性阻断3种神经递质中的2种的再摄取的抑制剂已用于治疗CNS病症，包括抑郁、焦虑、强迫症(OCD)、注意力缺陷过动症(ADHD)、疼痛和尿失禁。关于单胺再摄取抑制剂的两篇代表性的最新综述(Liu和Molino,Annual Reports in Medicinal Chemistry,42 :13(2007)；Walter, Drug Dev. Res. ,65 :97 (2005))概述了单胺再摄取抑制剂领域的历史和最新进展。最近，单胺再摄取抑制剂领域中的主要努力集中于改善抗抑郁功效，尽管30-40%的患者不响应于用目前可得的抗抑郁药的治疗。另外的主要目的是增强作用效果。目前的抗抑郁药在观察到临床功效之前通常需要2-6周的治疗。探讨强化治疗(DA再摄取抑制剂或双重NE/DA再摄取抑制剂与SSRI联合)的临床试验已在对单独SSRI治疗无效的抑郁症患者中产生改善的功效(Patkar 等人,J. Clin. Psychopharmacol. ,26 :653(2006) ；Zisook等人，Biol. Psychiat.，59 :203 (2006))。来自临床试验的改善的结果(例如这些)有助于证明集中于同时阻断5-HT、NE和DA的再摄取的抑制剂的开发是重要的。由于对更好的治疗抑郁和可能的新临床适应症的药物持续有需求，所以发现新型单胺再摄取抑制剂的努力持续不减。目前用于治疗注意力缺陷过动症的哌甲酯已知对DAT的抑制具有选择性。并且，美国专利No. 5，444，070公开了用于治疗帕金森病、药物成瘾或滥用(包括可卡因和苯异丙胺)的多巴胺再摄取选择性抑制剂。也已经公开了选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。美国专利No. 6，352，986描述了与瑞波西汀一起治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、成瘾病症和精神活性物质使用病症的方法。并且，阿托西汀(STRATTERA )目前作为用于ADHD的选择性NET再摄取抑制剂销售。已显示选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)有效地用于治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟西汀和氟伏沙明是众所周知的用于治疗诸如抑郁、强迫症和恐慌发作的一类病症的SSRI的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、不想要的副作用以及存在相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。最近在新SSRI类的临床开发中的努力通过利用SSRI类的射精延迟副作用，已集中于治疗射精过早(PE)。尽管SSRI类已标签外用于治疗此类疾患，但是可将具有快速作用效果和快速清除率的SSRI 优选用于按需治疗PE。报道达泊西汀(LY210448，6)(—种与具有较短半衰期的氟西汀结构上相关的SSRI)在临床试验中对中度至重度PE患者而言是有效且普遍良好耐受的治疗(Feret, Formulary, 40 :227 (2005) ；Pryor 等人，Lancet, 368 :929 (2006))。DAT.NET和SERT再摄取选择性抑制剂也可以相互共同施用或者与其它药物共同施用。美国专利No. 5，532，244公开了血清素再摄取抑制剂与血清素IA拮抗剂联合治疗强迫症、抑郁和肥胖症的应用。美国专利No. 6，121，261公开了血清素或去甲肾上腺素再摄取抑制剂与神经激肽-I受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。美国专利No. 4，843，071公开了去甲肾上腺素再摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应用。美国专利No. 6，596，741公开了 NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽_1受体拮抗剂或血清素-IA拮抗剂用于治疗各种疾患的应用。使用同时抑制一种或多种神经递质的化合物也是有利的。欧洲专利No. EP 273658公开了双重NET和SERT再摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁特性。美国专利No. 4，535，186公开了作为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的再摄取抑制剂的文法拉辛。美国专利No. 6，635，675公开了双重NE和5-HT再摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。另外，U.S.专利6，136，083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT再摄取抑制剂。还认识到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT再摄取的化合物也是有利的。由于第一种SNRI药物得以批准，所以文法拉辛已变成抑郁和焦虑症的首要选择。活性代谢物琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)也处于用于治疗重度抑郁症的临床开发中。临床前研究也表明琥珀酸去甲文拉法辛可有效缓解与更年期有关的血管收缩症状(例如，热潮红和夜间盗汗)(Sorbera等人,Drugs of Future. ,31 :304(2006)；Albertazzi,J. Br. Menopause Soc. ,12 :7 (2006))。报道琥珀酸去甲文拉法辛处于用于治疗纤维肌痛和神经性疼痛以及与更年期相关的血管收缩症状的临床开发中。除治疗重度抑郁症之外，度洛西汀在美国还被批准为用于治疗疼痛的糖尿病性神经病的第一试剂。该药物在欧洲也已经用于女性应激尿失禁。2007年，度洛西汀在美国被批准用于治疗广泛性焦虑症。最近，度洛西汀被FDA批准用于治疗纤维肌痛。米那普仑目前在除美国之外的数个国家中有效用作抗抑郁药。它也处于评估其在治疗纤维肌痛综合征中的潜在作用的临床开发中。经过十年以上使用后，安非他酮被认为适于用作首要治疗的安全且有效的抗抑郁药。此外，它被批准用于戒烟和季节性情感障碍。它也被标签外使用以治疗由SSRI诱导的性功能障碍。安非他酮经常被称作非典型抗抑郁药。相比，它对单胺转运体的亲和性比其它单胺再摄取抑制剂低得多。安非他酮的作用机理仍不确定，但是可能与由于活性代谢物产生的对多巴胺和去甲肾上腺素再摄取转运体的抑制有关。在最近报道的临床试验中，在重度抑郁症患者中安非他酮缓释片(XL)的性耐受特性比具有类似的缓解率和医院性焦虑与抑郁(HAD)总评分的依他普仑显著更好(Clayton等人，J. Clin. Psychiatry,67 736(2006))。用联合治疗或 “三重抑制剂”，通过抑制所有三种单胺的再摄取来治疗疾病也可以具有临床益处。三重抑制剂被认为是第二代抗抑郁药(Liang和Richelson, PrimaryPsychiarry, 15 (4) :50(2008))。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及由于长期抗抑郁剂施用而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences, 73 3175-3179 (2003))。SSRI与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的联合治疗显示在具有难治性抑郁症的患者中更有效(Lam等人，J. Clin. Psychiatry, 65 (3) :337-340 (2004))。使用安非他酮和SSRI或SNRI的组合的临床研究已显示在单独用SSRI、SNRI或安非他酮难以治愈的患者中对治疗MDD具有改善的功效(Zisook等人，Biol. Psychiat. ,59 =203(2006)；Papkostas, Depression and Anxiety,23 :178-181 (2006) ；Trivedi 等人，New Engl.J. Med.，354 :1243(2006))。使用哌甲酯(具有直接释放和延长释放配方)的其它研究已显示作为难治性抑郁症的赋活剂(augmenting agent)是有效的(Patkar等人，J. Clin.PsychopharmacoI. ,26 :653(2006) ;Masand 等人，Depression and Anxiety, 7 :89 (1998))。此外，发现安非他酮-SR与SSRI或去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的组合比单一疗法诱发更少的性功能障碍(Kennedy 等人，J. Clin. Psychiatry, 63 (3) : 181-186 (2002))。这样，与其它混合型抑制剂(与DAT相比，对NET和SERT更具选择性)相比，期望抗DA再摄取(除NE和5-HT再摄取之外)的抑制活性提供更快速的抗抑郁作用发作。PCT国际公布No. W003/101453和WO 97/30997公开了一类对所有三种单胺转运蛋白具有活性的化合物。并且，PCT国际专利公布No. WO 03/049736公开了一系列4-取代的哌啶类化合物，每种显示抗DA> NE和5-HT转运蛋白的类似活性。二环[2. 2. I]庚烧(Axford等人，Bioorg.Med. Chem. Lett.，13 :3277-3280(2003))和氮杂二环[3.1.0]己烷(Skolnick 等人，Eur.J. Pharm.，461 :99-104(2003))也被描述为三种单胺转运蛋白的三重抑制剂。已显示I-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷在临床试验中对治疗抑郁有效(Beer等人，J. Clin. Pharmacol. ,44 :1360-1367 (2004))。目前广泛使用的抗肥胖症西布曲明被认为通过抑制所有三种转运体DAT、SERT和NET起作用(Ryan, Pharmacotherapy of Obesity,245-266(2004))。SNRI用于治疗纤维肌痛和糖尿病性神经病变的最新药物批准补充了此类药物在治疗神经性疼痛中的效用。此类药物待开发的其它更多未应用的区域包括性功能障碍，例如射精过早、肠道应激综合征、肥胖症、神经退行性疾病例如帕金森病、下肢不宁综合征和物质滥用与成瘾。仍对阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的再摄取以及治疗各种神经和精神病症的化合物有较大需求。本发明涉及实现该目标。发明概述本发明涉及下式化合物的晶型SA-I或其可药用盐或其溶剂合物本发明描述了新型[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基-6-基-取代的四氢异喹啉。这些化合物以及晶型SA1和N-2用于治疗各种神经和精神病症。本发明也描述了制备这些化合物以及晶型SA1和N-2的方法。