专利名称：[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途的制作方法恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，一直严重威胁着人类生命，尽管诊断和治疗水平有所进步，但很多肿瘤患者生存率一直很低。近年发现了几种新的抗肿瘤靶点，其中蛋白酪氨酸激酶已成为一种新的很有前景的抗肿瘤靶点。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类具有调节多种重要的生物学功能过程的一组酶， 包括细胞生长、分化、器官形成、新生血管形成、组织修复和再生等等。蛋白酪氨酸激酶通过催化蛋白酪氨酸残基的磷酸化发挥它们的生物学效应，然后调节底物蛋白的生物活性。一类蛋白酪氨酸激酶的失调可能导致肿瘤生成和增长，并进一步对肿瘤的生存和进化起着重要作用(Blume J P, Hunter Τ. Oncogenic kinase signaling [J]. Nature, 2001,411 (6835) 355-365)。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表一类最重要的癌症治疗和药物发展相关的蛋白靶点。受体型蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。成熟的Met由一条胞外的α链(50KDa)和跨膜的β链(145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。研究表明，临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于MET基因扩增激活ERBB3信号传导通路而引起的。因此c_Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。如前所述，抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前已经发现了许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的化合物，Sugen公司研发的一系列小分子化合物在纳摩尔水平上能够抑制Met的激酶活性(W02005004607、W02005004808、W02005005378及W02005010005)，但是迄今尚无这些化合物体内活性数据的报道，SGX公司研发的SGX126 由于肾毒性临床一期研究中断试验(W02008051808)，强生公司的三唑并哒嗪类化合物 JNJ-38877605 (W02007075567)和辉瑞公司的 PF-04217903 (US200726527^ 已进入临床一期研究，此外还有多个能有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的多靶点酪氨酸激酶抑制剂已经进入临床研究，然而目前仍然没有该类小分子的c-Met酪氨酸激酶抑制剂上市，因而有必要寻找更多安全有效的抑制剂。本发明人设计合成了结构新颖的[1，2，4]三唑并W， 3-b] [1,2,4]三嗪类化合物，通过优化取代基，发现了在酶水平、细胞水平和体内实验均有很好活性的小分子药物。
本发明根据肿瘤中的c-Met高表达及异常激活的特征，通过对c-Met的晶体结构和其它的酪氨酸激酶抑制剂构效关系的研究，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子及细胞筛选模型对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制 c-Met的酶活，细胞水平对c-Met的磷酸化/活化也具有显著的抑制作用，此外，化合物能显著抑制人肿瘤细胞株裸小鼠移植瘤的生长。本发明的一个目的在于提供具有下式(I )或(II )所示结构的[1，2，4]三唑并 [4, 3-b] [1,2,4]三嗪类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。本发明涉及一种结构新颖的如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为c-Met抑制剂，在制备预防和/或治疗c-Met异常相关疾病的药物中的用途。