三环三唑化合物制作方法_M·A·佩里卡斯-布罗多专利（三唑,三环,化合物）-早鸽网

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三环三唑化合物制作方法

专利名称

三环三唑化合物制作方法
发明者

M·A·佩里卡斯-布罗多, A·托伦斯-乔维, F·库瓦斯-科多贝斯, S·叶尼斯-敏谷兹
公开日

2014年7月30日
申请日期

2008年12月5日
优先权日

2007年12月7日
申请人

埃斯蒂文博士实验室股份有限公司
文档编号

A61P3/04GK103951678SQ201410099550
关键字

三唑三环化合物
权利要求

1.通式⑴的化合物 2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子；支链或直链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1,脂烃基；取代或未取代的，支链或直链的C1,芳烷基基团；取代或未取代的，支链或直链的C1,杂芳基烷基基团；或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物3.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢原子；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的C1,脂烃基；或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物4.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地选自氢；取代或未取代的C1,芳烷基基团；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的C1,脂烃基；或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物5.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子；-C0R3;取代或未取代的C1,芳烷基基团；取代或未取代的，支链或直链的C1,杂芳基烷基基团；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的C1,脂烃基； R2氢原子；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1,脂烃基；以及 R3和R4各自独立地选自氢；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1,脂烃基或者取代的；取代或未取代的C1,烷基芳基或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物6.根据权利要求1的化合物，其选自[1](5a, 8a-反)~7~ (4_ 甲氧基苄基)-4，5a, 6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [2](5a，8a-反)-7-(4-甲氧基苄基)_3_ 甲基 _4，5a，6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4_b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [3](5a, 8a-反)_3_ 乙基 _7_ (4-甲氧基苄基)-4，5a, 6, 7, 8, 8a-六氧批略并[3，4_b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [4](5a, 8a-反)_7_ 苄基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [5](5a, 8a-反)_7_ 苄基 _3_ 甲基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4_b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [6](5a, 8a-反)-7-苄基-3- (4-(三氟甲基)苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [7](5a, 8a-反)_7_ 苄基 _3_ (2-氟苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [8](5a, 8a-反)_7_ 苄基 _3_ 乙基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [9](5a, 8a-反)_7_ 苄基 _3_ (4-氯苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [10](5a, 8a-反)_7_ 苄基 _3_ (3-氟苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [11](5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a, 6, 7，8，8a_ 六氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[12](5a, 8a-反)_4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [13](5a, 8a-反)_3_ 苯基 _4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [14](5a, 8a-反)_7_(甲基磺酰基)_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [15](5a, 8a-反)-7-(4-溴苯基磺酰基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [16](5a, 8a-反)_7_ (苯基磺酰基)_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [17](5a, 8a-反)-7-(2-氟苯基磺酰基)_4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[18](5a, 8a-反)-7-(4-氟苯基磺酰基)_4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [19](5a, 8a)-7-(甲基磺酰基)_3_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [20](5a, 8a-反)_7_ (4-氟苯基磺酰基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1, 4]噁嗪， [21](2-氟苯基)((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮，[22]苯基((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)_基)甲酮， [23](2，4- 二氯苯基)((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮， [24]3-苯基-1-((5a, 8a-反)-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丙-1-酮，[25]1 -((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7(4H)_ 基)丁-1-酮，[26]((5a, 8a-反)_5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮， [27]苯基((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[l，5-d] [1，4]噁嗪-7(4H)_ 基)甲酮， [28]3-苯基-1-((5a, 8a-反)~3~ 苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丙-1-酮， [29]1-((5a, 8a-反)_3_ 苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)丁 -1-酮， [30]((5a, 8a-反)_3_ 苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d][I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，[31](5a，8a-反)-N-丁基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺，[32](5a, 8a-反)-N-苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d][1.4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺， [33](5a, 8a-反)-N，3_ 二苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酰胺， [34](5a, 8a-反)-苄基 3-苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [35](5a, 8a-反)_7_(嘧啶-2-基)_4，5a, 6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [36](5a, 8a-反)_7_ 乙基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[37](5a, 8a-反)_7_ 戊基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[38](5a, 8a-反)_7_ (4-氟苄基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[39](5a, 8a-反)-7-(吡啶-2-基甲基)-4，5a, 6，7，8，8a_六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [40](5a, 8a-反)_3_ 苯基 _7_ (嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a_ 六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[41](5a, 8a-反)_7_ 戊基 _3_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [42](5a, 8a-反)_7_ 苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[43](5a, 8a-反)_7_ (4-氯苯基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪，[44](5a, 8a-反)_7_ (吡啶-2-基)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [45](5a, 8a-反)_3，7- 二苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [46](5a, 8a-反)_7_(4，6- 二氯嘧啶-2-基)_4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [47](5a, 8a-反)_7_ (4，6- 二氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪， [48](5a, 8a-反)_7_ (4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪，[49](5a, 8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-4，5a, 6，7，8，8a_六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪， [50]2-((5a，8a-反)-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d][I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺， [51]2-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4_b][1，2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)嘧啶-4-胺， [52]6-((5a,8a-反)-3-苯基-5a, 6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-基)-1，3，5-三嗪-2，4- 二胺， [53](5&5，8&5)-叔-丁基5&，6，8，8&-四氢吡咯并[3，4_b] [1，2，3]三唑并[I, 5-d][1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [54](5aS，8aS)_ 叔-丁基 3-甲基 _5a，6，8，8a_ 四氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯， [55](5&5，8&5)-叔-丁基3-苯基-5&，6，8，8&_ 四氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[I, 5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，[56](5aS, 8aS)_叔-丁基 3-(3-氟苯基)_5a，6，8，8a_ 四氢吡咯并[3, 4-b] [1,2, 3]三唑并[1，5-d] [1,4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，[57](5aS, 8aS)_ 叔-丁基 3-(4-(三氟甲基)苯基)_5a，6，8，8a_ 四氢吡咯并[3, 4-b][I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪-7 (4H)-羧酸酯，以及[58](5aS, 8S)-4，5a, 6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b] [I, 2，3]三唑并[I, 5-d] [I, 4]噁嗪7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其用作药物8.根据权利要求7的化合物，其用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病况或者作为抗焦虑药或免疫抑制剂9.根据权利要求8的化合物，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，炎性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛状况10.根据权利要求1-9任一项的化合物在制备药物中的应用11.根据权利要求10的应用，用于制备治疗或预防σ受体介导的疾病或病况或者用作抗焦虑药或免疫抑制剂的药物12.根据权利要求11的应用，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病13.根据权利要求11的应用，其中所述疾病是疼痛，尤其是神经性疼痛，炎性疼痛或其它包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛状况14.制备通式(Ia)化合物的方法 15.制备通式(Ib)化合物的方法 16.制备通式(Ie)化合物的方法17.制备通式(I)化合物的方法 18.根据权利要求17的方法，其中化合物(IV)可由式(It)表示 19.制备光学纯的化合物(I)的方法，其包括 a)化合物(XII)或其对映异构体 20.一种药物组合物，其含有权利要求1-6任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，前药，异构体或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，添加剂，助剂或赋形剂
专利摘要

本发明涉及对σ-1受体具有高亲和力的根据式(I)的新三环三唑化合物以及制备其的方法，含有它们的组合物以及它们作为药物的应用，其中R1和R2如说明书中所定义。
专利说明

三环三唑化合物

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权力要求
说明书
法律状态

三环三唑化合物的制作方法[0001]本申请是发明名称为“三环三唑化合物”的中国发明专利申请N0.200880125356.0的分案申请，其申请日是2008年12月05日，优先权日:是2007年12月07日。发明领域[0002]本发明涉及对σ受体尤其是σ -1受体具有强大亲和力的新三环三唑化合物，以及制备它们的方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。[0003]发明背景[0004]近年来对蛋白质及与目标疾病有关的其他生物分子的结构更好理解已经给新治疗剂的探求工作带来巨大的帮助。这些蛋白质中一种重要的类别为Sigma(O)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样物质的致烦躁、致幻觉以及心脏兴奋作用相关。从对σ受体的生物学及功能的研究可知，已经有证据表明σ受体配体可以用于治疗精神病以及运动障碍例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特氏综合症相关的运动障碍以及用于帕金森氏病(Walker, J.Μ.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355)。已经有报道称已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效果(Snyder, S.H.，Largent, B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。所述 σ 结合位点对于某些阿片制剂苯并吗吩烷类的右旋异构体，例如(+)SKF10047，(+)环佐辛，以及(+)喷他佐辛以及对于一些(治疗)发作性睡眠的例如氟哌啶醇具有优先亲和性。[0005]在本申请中所使用的“ σ受体”是大家所熟知的并且援用以下引文加以定义:该结合位点表示一种不同于阿片样物质，NMDA，多巴胺能的，以及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle 等 Pure Appl.Chem.73,1499-1509 (2001))。[0006]所述σ受体最少具有两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区别。SKF10047对于sigmal ( σ -1)位点具有纳摩尔级亲和力，对于sigma2 ( σ -2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。[0007]σ -1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统，卵巢，睾丸，胎盘，肾上腺，脾脏，肝脏，肾脏，胃肠道)中以及在胚胎发育中自其最早期表达的非阿片型受体，而且显然参与了大量的生理机能。其对于多种药物的高亲和力已经有过描述，例如，对于SKF-10047, (+)-喷他佐辛，氟哌啶醇及林卡唑，尤其是，对于具有镇痛，抗焦虑，抗抑郁，抗失忆，抗精神病以及神经保护活性的已知配体。鉴于其在与痛觉丧失，焦虑，成瘾，健忘，抑郁，精神分裂，应激，神经保护以及精神病相关的过程中可能的生理学作用，在药物学中σ _1 受体具有巨大的重要性[Kaiser 等(I99I)Neurotransmissions7(I):1-5], [Walker,J.Μ.等 Pharmacological Reviews, 1990,42, 355]以及[Bowen ff.D.(2000) PharmaceuticaActa Helvetiae74:211-218]。[0008]σ -2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如，神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝脏，肾脏)中表达。σ-2受体可以是可在调节细胞增殖或在细胞发育中起重要作用的新凋亡途径中的组件。该途径似乎由位于存储钙的细胞器如内质网和线粒体中，连接到细胞内膜的σ-2受体组成，其还具有从这些细胞器释放钙的能力。所述钙信号可用于正常细胞的信号传递途径中和/或用于诱导凋亡。
[0009]σ-2受体激动剂在数种类型细胞系中引起细胞形态改变，凋亡以及调节P-糖蛋白mRNA的表达，使得它们潜在地可用作用于癌症治疗的抗肿瘤剂。事实上，已经观察到σ -2受体激动剂在对损害DNA的普通抗肿瘤剂耐受的乳腺肿瘤细胞系中引起凋亡。此外，在所述激动剂没有细胞毒性的浓度下，σ -2受体激动剂增强了这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ-2受体激动剂可以用作抗肿瘤剂与其他抗肿瘤剂相组合，以引起凋亡的剂量或亚毒性剂量来逆转对所述药物的耐受，由此允许使用更低剂量的所述抗肿瘤剂并显著降低其副作用。
[0010]σ -2受体拮抗剂可以防止由典型抗精神病药剂所引起的不可逆的运动机能副作用(motor side effects)。实际上，已经发现，σ-2受体拮抗剂可以用作改善由于用典型抗精神病药物例如氟哌啶醇对精神病的长期治疗而在病人中出现的迟发运动障碍的削弱作用的药剂。σ -2受体似乎还在某些退化性病症中起作用，对于这些病症，阻断这些受体可以是有用的。 [0011]内源性σ配体尚非已知，不过已经认为黄体酮是其中一员。可能的σ-位点-介导的药物作用包括谷氨酸受体功能，神经递质响应，神经保护，行为及认知的调节(Quirion,R.等,Trends Pharmacol.Sc1., 1992，13:85-86)。大多数研究已经暗不 σ 结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。报道为选择性σ配体的药物已经被评价为抗精神病药(Hanner，Μ.等，Proc.Natl.Acad.Sc1.，1996，93:8072-8077)。σ 受体在 CNS，免疫及内分泌系统中的存在已经提示了其可以用作所述三系统之间连接的可能性。
[0012]鉴于所述σ受体激动剂或拮抗剂可能的治疗性应用，已经付出巨大的努力去发现选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
[0013]例如，国际专利申请W02007/098961描述了对所述σ受体具有药理学活性的4，5，6，7四氢苯并[b]噻吩衍生物。
[0014]对σ受体具有药理学活性的，在EP1847542中还公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。
[0015]尽管如此，仍然需要去寻找对所述σ受体具有药理学活性，不仅有效而且具选择性，以及具有良好的“可成药性(drugability)”性质，亦即良好的与给药，分布，代谢和排泌相关的药学特性的化合物。
[0016]发明概述
[0017]本发明公开对σ受体具有强大亲和力的新化合物，其可以用于σ相关病症或疾病的治疗。
[0018]具体地，本发明的一个目的是通式(I)的新三环三唑化合物:
[0019]

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