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专利名称
氟化氨基三唑衍生物制作方法
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发明者
丹尼尔·布尔, 塞尔文·库恩, 奥利维尔·考米波夫, 泽维尔·莱罗尔, 科琳娜·格里索斯托米, 西尔维娅·里卡德-比尔德斯滕
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公开日
2012年4月11日
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申请日期
2010年6月7日
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优先权日
2009年6月9日
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申请人
埃科特莱茵药品有限公司
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文档编号
A61P9/00GK102414207SQ201080018293
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关键字
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权利要求
1.一种2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中A表示选自呋喃基、噁唑基及噻唑基的基团，其中该基团的两个连接点呈1，3_排列； R1表示苯基，其为未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立选自下列组成的组群氟基、氯基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基；且 R2表示氢、甲基或乙基； 或此种化合物的盐3.根据权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物，其中 A表示呋喃-2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基或噻唑-2，4- 二基； 或此种化合物的盐4.根据权利要求1或3中任一项所述的式(I)化合物，其中 A表示呋喃-2，5-二基；或此种化合物的盐5.根据权利要求1或3中任一项所述的式(I)化合物，其中 A表示噁唑-2，4-二基；或此种化合物的盐6.根据权利要求1或3中任一项所述的式(I)化合物，其中 A表示噻唑-2，4-二基；或此种化合物的盐7.根据权利要求1或6中任一项所述的式(I)化合物，其中 R1表示未经取代的苯基；或此种化合物的盐8.根据权利要求1或6中任一项所述的式(I)化合物，其中 R1表示苯基，其被氟基、氯基、甲基或三氟甲基单取代； 或此种化合物的盐9.根据权利要求1或8中任一项所述的式(I)化合物，其中 R2表示氢；或此种化合物的盐10.根据权利要求1或8中任一项所述的式(I)化合物，其中 R2表示甲基或乙基；或此种化合物的盐11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列组成的组群`2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1- 二氟-乙基)_呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；``5-苯基-噁唑-4-羧酸{2-[4- (1，1- 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2,3] H 唑-4-基}-酰胺；`2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{244-(1,1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；`2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1_ 二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；`5- (3，5- 二氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸{2- W- (1，1- 二氟-乙基)-噻唑_2_基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；`2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；`5- (3-氯苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[5- (1，1- 二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[ 1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；`5-(3-甲氧基-苯基)_噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1_ 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；`2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸{2<4-(1，1- 二氟-乙基)_噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；`2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羧酸{244-(1，1-二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2!1-[1，`2,3]三坐-4-基}-酰胺；·5-(3-氟苯基)-噁唑-4-羧酉I 12-[5-(1,1-1二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-_[1，~2,3]三坐-4-基}-酰胺；~5-(3-氯苯基)-噁唑-4-羧酉I {2-[4-(1,1-1二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-_[1，~2,3]三坐-4-基}-酰胺；~5-(3-氟基-5-甲基_苯基)_-2-甲基-噁唑--4-羧酸{2-[4-(1,1-二氟-乙基)_-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；~2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1_ 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；~5-(3-氯苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；~5- (4-氟苯基)-噁唑-4-羧酸{2- [5- (1，1- 二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H- [ 1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{2- --(1,1-二氟-乙基)_噻唑-2-基甲基]-2H_[1，·2,3]三唑-4-基}--酰胺；5-(3，5-二氟_苯基)_-2-甲基-噁唑--4-羧丨f {2--[5-(1，1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-Li-基}-酰胺；5-(3-二甲氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1-二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；5- (3-氟苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4- (1，1- 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[ 1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)_噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1-二氟-乙基)_呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；5-(3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1- 二氟-乙基)_噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{2-[5_(1,1-1二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1，·2,3]三唑-4-基}-酰胺；2-.甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酉|{2-[5-(1，1_ 二氟-乙基)-呋喃 _2_-基甲基]_-2H-[1,2,3]三唑-4-基}-酰胺；5-《4-氟苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4_(1,1-1二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，·2,3]三 唑-4-基}-酰胺；5-(3-氟基-5-甲基-苯基)-2-甲基-噁唑_-4-羧酸{2-[5-(1，1-二氟-乙基)--呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[5-(1，1_ 二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；5-苯基-噁唑-4-羧酸{2-[5- (1，1- 二氟-乙基)-呋喃-2-基甲基]-2H-[1,2,3] H 唑-4-基}-酰胺；5-(3-氯苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1_ 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸{2- W- (1，1- 二氟-乙基)-噻唑-2-基甲基]-2H-[1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；及2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{244-(1,1-二氟-乙基)-噁唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺； 或此种化合物的盐12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列组成的组群 N42-G2-(l，l-二氟乙基)噁唑-4-基)甲基)-2Η-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基-5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-羧酸{244-(1，1-二氟-乙基)-噁唑-2-基甲基]-2!1-[1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺；5-(3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1- 二氟-乙基)_噁唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；5-(3- 二甲氨基-4-氟苯基)_噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1- 二氟-乙基)-噁唑-2-基甲基]-2H_[1，2，3]三唑-4-基}_酰胺；及5-(3-二甲氨基-4-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(1，1_ 二氟-乙基)-噁 P坐-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺；或此种化合物的盐13.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂14.一种医药组合物，其含有根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂15.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药剂制造上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自炎性疾病、阻塞气道疾病、过敏性症状、HIV所介导的反转录酶病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒所介导的疾病及淀粉状蛋白所介导的病症；及用于调节免疫应答16.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗疾病，选自炎性疾病、阻塞气道疾病、过敏性症状、HIV所介导的反转录酶病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒所介导的疾病及淀粉状蛋白所介导的病症；及用于调节免疫应答
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技术领域
本发明关于式(I)氟化氨基三唑衍生物，及其作为医药的用途本发明还关于一些相关方面，包括制备该化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及尤其是其作为ALX受体催动剂的用途
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背景技术
专利名称：氟化氨基三唑衍生物的制作方法ALXR (别名脂氧素A4受体，FPRLl、FPR2 ；在W02003/082314披露为核苷酸序列SEQ ID N0:1与氨基酸序列SEQ ID NO 2)为G-蛋白质偶合受体族群的一员。已发现AL)(R会介导钙移动，以响应高浓度的甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰基-苯丙氨酸多肽。再者，已发现脂质新陈代谢产物，脂氧素A4 (LXA4)，及其类似物，会以高亲和力结合ALXR，且增加ALXR转染细胞中的花生四烯酸生产与G-蛋白质活化作用(Chiang等人，Pharmacol. Rev.，2006， 58，第463-487页)。LXA4的作用已在多种动物疾病模式中被评估，且LXA4被证实具有有效消炎与预消退活性。疾病模式，其中LXA4或衍生物或安定类似物会展现活体内活性，为例如真皮发炎、背侧气囊、绝血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、血管间增生性肾炎、胸膜炎、 气喘、胆囊纤维变性、败血病、角膜损伤、血管生成、齿周膜炎、角叉菜胶引致的痛觉过敏及移植物-对-宿主疾病(GvHD) Gctiwab与％1^111，在药理学上的现行见解，2006，414-420)。 AL)(R还经确认为不同数目多肽的功能性受体，包括朊病毒蛋白质的片段、衍生自人类免疫不全病毒(HIV)-Ilai菌种的gpl20的多肽及淀粉状蛋白-β 1-42 (Ab42)(参阅，Le等人， Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且已被指出会以数种决定性方式参与老年痴呆症(AD)的发病(Yazawa等人，FASEB J. , 2001,15, 2454-2462) AL)(R对于巨噬细胞与微神经胶质细胞的活化作用会引发G蛋白质所介导的发出讯息级联反应，其会增加方向性细胞潜移、吞噬作用及介体释出。此等事件可说明在AD脑部的患病区域中单核细胞的添补至老人斑附近，在该区域中Ab42被过度产生与蓄积。虽然白血球在组织伤害位置上的蓄积可被认为是针对有害剂清除的天生宿主响应，但经活化的单核吞噬细胞还会释出多种物质，譬如超氧化物阴离子，其对于神经元可为有毒的。因此，AL)(R可在AD脑部中介导借由Ab42所诱出的预发炎回应，并使疾病进展更为恶化。还报告人类素(HN)，一种具有神经保护能力的多肽，会与单核吞噬细胞与神经元细胞系上的Ab42共享人类ALXR，且已有人指出HN的神经保护活性可归因于其ALXR的竞争性占据(Ying等人，J. Immunol.，2004，172，7078-7085)。ALXR催动剂的生物学性质包括但不限于单细胞/巨噬细胞/微神经胶质/树突细胞潜移/活化作用、嗜中性白血球潜移/活化作用、淋巴细胞活化作用的调节、发炎的增生与分化调节、细胞活素生产及/或释出的调节、预发炎介体生产及/或释出的调节、免疫反应的调节。本发明提供氟化氨基三唑衍生物，其为人类ALX受体的非多肽催动剂。该化合物可用于预防或治疗对ALX受体调节有回应的疾病，譬如炎性疾病、阻塞气道疾病、过敏性症状、HIV所介导的反转录酶病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒所介导的疾病及淀粉状蛋白所介导的病症(尤其是老年痴呆症)；此外，其可用于预防或治疗自身免疫疾病与调节免疫应答(尤其是借由接种疫苗所诱出者)。 与WO 2009/077990中所揭示的氨基三唑衍生物比较，其还为ALX受体催动剂，本申请案的化合物当在共价结合检测中测试时，展现经显著改良的作用形态，预期其与经改良的安全作用形态有关联(Evans等人Chem. Res. Toxicol.，2004，17，3-16)。
本发明的不同在下文提出1)本发明关于式(I)氟化氨基三唑衍生物，本发明关于式(I)氟化氨基三唑衍生物，其中A，R1及R2均如说明文中所定义，其制备，及其作为医药活性化合物的用途。
