1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶衍生物治疗偏头痛的用途制作方法

D·J·希尔, S·L·史密斯

2002年5月22日

2000年3月6日

1999年3月18日

克诺尔股份有限公司

A61P25/00GK1350457SQ00807524

三唑

1.一种治疗偏头痛的方法，它包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物 其中R1代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基；R2和R3独立代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羟基；R4和R5独立代表H、C1-6烷基或者R4和R5与它们连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自可被一或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基任选取代)；以及R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基或者下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代；任何氮原子可被一或多个C1-6烷基任选取代)中的一个C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰胺基2.权利要求1中所述的式I化合物在制备预防或治疗偏头痛的药物中的用途3.一种治疗和/或预防偏头痛的药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1中所述的式I化合物和药学上可接受的稀释剂或载体4.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇5.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]密啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇6.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，包括其外消旋体、对映体及其混合物以及其药学上可接受的盐7.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐

本发明涉及用于治疗和/或预防偏头痛的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶偏头痛是一种10％的人群患有的常见病(Worthington，I.(1996)当代偏头痛理论，Can.J.Clin.Pharm.，3，39-51)它是一种具有搏动性、严重疼痛(常常为单侧)特征的阵发性疾病，并可伴随恶心、呕吐、畏光和音响恐怖(Goadsby，P.J.(1997)偏头痛病理生理学的当代概念，Neurol.Clin.15，27-42)偏头痛发作持续数小时至数日，可使工作时间和收入明显降低虽然近年来在治疗偏头痛上已取得了进展(如用5-HT拮抗剂、舒马曲坦)，但该病一般仍不能诊断和/或不能适当治疗(Worthington，1996，见上)可将偏头痛分为常见或“典型”亚型典型的偏头痛在疼痛之前或期间具有直观的先兆(Leone，M.L.等，(1995)，综述初期头痛的治疗.Ital.J.Neurol.Sci.，16，577-586)许多年来，人们确信偏头痛是由脑血管的血管舒张引起的但是，血管舒张并不是偏头痛的稳定特征头痛期可伴随血流量的降低、正常或增加并伴随动脉的稍稍扩张，将该扩张动脉收缩可用于抗偏头痛的治疗(Olesen，J.等(1990)，偏头痛发作过程中脑血流、先兆以及头痛的时间和局部图象，Ann.Neurol.，28，791-798；Friberg等，1991)现在越来越多的证据将脑干的三叉神经血管系统与偏头痛的发生联系起来(Goadsby，1997，见上)目前尚未知其激活三叉神经血管系统的机理但是，已提出将首先由Leao，A.A.P.((1994)，大脑皮层中活性的扩散性抑制(Spreading depression)，J.Neurophysiol.，7，359-390)说明的皮层扩散性抑制作为启动因素(Moskowitz，M.等(1993)新大脑皮质扩散性抑制通过三叉神经血管机理在三叉神经尾椎核中诱发c-fos蛋白样免疫反应性的表达J.Neurosic.，13，1167-1177)，并认为其构成典型偏头痛的可见性先兆(Lauritzen，M.(1994)，偏头痛先兆的病理生理学扩散性抑制理论，Brain，117，199-210)扩散性抑制意指慢速(2-3mm/min)迁移通过大脑灰质区的去极化波(Nedergaard和Hansen，1988)在偏头痛的神经原性理论中，重复性皮层扩散性抑制可激活三叉神经血管纤维，该纤维接着再引起疼痛(Goadsby，1997，见上)偏头痛先兆过程中感觉障碍特征表明该基本机理是大脑皮层的紊乱(Worthington，1996，见上)先兆性偏头痛的出现率约为偏头痛患者的20％(Kubacka，R.T.(1994)控制偏头痛的实际方法Am.Pharm.，N534，34-44)某些患者可能在不同的阶段经历有或无先兆的发作(Stewart，W.F.等，(1992)美国偏头痛的流行J.A.M.A.，267，64-69，Olesen，J.等(1994)，偏头痛的分类及诊断Neurol.，44，56-510)这些先兆症状在数分钟内发展，并持续约1小时(Worthington，1996，见上)这种不明原因的脑功能瞬时障碍的复发表明与血管症状相比，其更类似于癫痫(Gowers，W.R.(1907)癫痫、昏厥、迷走性发作、眩晕的区别及疗法Churchill，London；Milner，P.M.(1958)偏头痛盲点和Leao的扩散性抑制之间的可能的相关性特征Electroenceph.Clin.Neurophys.，10，705)临床医师已利用典型偏头痛中可见先兆的扩散性对该症状与癫痫进行区分(Lauritzen，1994，见上)但是，在流行病研究中已证实偏头痛与癫痫之间的关系该研究表明癫痫患者中偏头痛的发病危险比一般人群高2倍(Ottman，R等，(1994)偏头痛和癫痫ComorbidityNeurol.，44，2105-2110)在对400个癫痫发作患者的单独研究中，调查者发现20％的患者都有癫痫和偏头痛(Marks，D.A.等，(1993)与EEC相比，成人癫痫患者中偏头痛相关的癫痫发作Neurol.，43，2476-2483)在3％的这些患者中还发现因果关系，所有这些患者都患有先兆性偏头痛多年前已发现GABA神经递质与偏头痛的发病机理有关(Welch，K.M.A.等，(1975)偏头痛中脑脊液γ-氨基丁酸水平Br.I.Med.，3，516-517)已利用抗惊厥剂如丙戊酸钠预防性治疗偏头痛但是，通常一般必须应用2-4周方才有效(Rothrock，1997)所以遇上由于这种治疗的延长应用引起反弹性头痛的问题(Baumel，B.，(1994)偏头痛新选择方案和传递用药程式的药理综述Neurol.，44，S13-S17)丙戊酸钠具有很强的致畸性，不能用于孕妇其它副作用包括恶心、震颤、体重增加和脱发(Rothrock，1997)偏头痛先兆有序的发展使偏头痛起源的血管假说变得不太可能(Goadsby，1997，见上，Lauritzen，1994，见上)在体外人大脑皮层中(Avoli，M.等，(1991)体外保持的人大脑皮层中细胞外低镁诱发的癫痫样活性Ann.Neurol.，30，58％596)以及在人体内海马和纹状体内(Sramka，M.等(1997)扩散性抑制引起的功能性脱落人体立体神经外科学中的可能性应用Appl.Neurophysiol.，40，48-61)已发现扩散性抑制扩散性抑制与瞬时细胞外钾的升高以及神经递质的释放有关(Hansen等，1980)多年来已确信氨基酸神经递质涉及该该现象(VanHarreveld，1959)扩散性抑制中细胞释放的物质可使三叉血管神经纤维去极化并引起血管疼痛(Moskowitz，M.A.(1984)血管性头痛的神经生理学Ann.Neurol.，16，157-168；Moskowitz等，1993，见上)在偏头痛发作过程中，认为皮层扩散性抑制可在波前端引发可见性先兆，在该波前端细胞去极化并在其觉醒中产生血流降低(Lauritzen，M.(1987b)作为偏头痛机理的皮层扩散性抑制Trends Neurosci.，10，8-13)在实验动物中，扩散性抑制与1-2分钟的瞬时升高的血流并与其后持续数分钟减低的流量(血量减少)有关(如Miles和Paschen(1984)大鼠大脑皮层中单一扩散性抑制阶段过程中对脑分泌物测定的血流、葡萄糖和ATP含量的区域性变化Exp.Neurol，84，249-258)已表明动物(包括猴子)皮层扩散性抑制能使与偏头痛先兆特征类似的行为产生变化(Bures，J.等(1974)脑电波记录的活性的Leao’s扩散性抑制的机理及应用PragueAcademia，Bures，J.等(1984)Leao’s扩散性抑制的解释及意义An.Acad.Bras.Cienc.，56，385-400)在大鼠中，这种现象引起对侧感觉丧失，并使对侧前爪运动减损持续15-30分钟(Bures，等1984，见上；Lauritzen，M.(1987a)偏头痛和皮层扩散性抑制中的脑血流量Acta Neurol.Scand.Suppi.，76，1-40)这与偏头痛先兆过程中在患者中发现的瞬时性神经缺损一致(Lauritzen，1994，见上)在偏头痛发作开始时，可在大脑的后部发现血流降低然后在以后约30-60分钟内，该低血流区域以2-3mm/min速率扩散到顶叶和颞叶将其称为“扩散性血量减少”(Olesen，J.等(1981)典型偏头痛中局部充血伴随的扩散性血量减少和rCBF削弱的活化Ann.Neurol.，9，344-352)该过程开始为局部充血状态(Olesen等，1990，见上)，此状态与扩散性抑制机制类似(Goadsby，1997，见上)此血流降低的扩散并不与主动脉区域对应，而是在皮层的表面这种流量变化与Lashley，K.S.((1941)偏头痛盲点表明的大脑整合作用模式Arch.Neurol.Psychiat.，46，331-339)估测其本身可见性先兆的进程标绘的速率以及皮层扩散性抑制的速率相对应(Lauritzen，1994，见上)在血管学证实的偏头痛发作期间，一般在血量减少早期扩散时出现先兆症状，持续15-30分钟，然后停止，虽然患者在发展为偏头痛性头痛中血量减少继续扩散时(Olesen等，1981，见上；Lauritzen，1987a，见上)当通过单光子发射计算机化的局部X射线断层摄影术观测时，在自发性偏头痛发作中观测到类似的变化(Andersen，A.R.等，(1988)典型偏头痛中低灌注伴随的延迟性充血单光子发射计算机化的局部X射线断层摄影术证实Arch.Neurol.，45，154-159)另外，患者可经历先兆而未出现疼痛这一点支持了先兆出现在中枢神经系统中，并且血管变化为典型偏头痛的继发性过程的理论(Goadsby，1997，见上)考虑到以上发现，目前在药品市场中有充分余地发展作为急性偏头痛的治疗的皮层扩散性抑制的抑制剂(Lauritzen，1994，见上；Willette，R.N.等(1994)(+)SK&F 10047和MK8O1在皮层扩散性抑制上的比较Brain Res.，648，347-351；Schoenen，J.(1997)急性偏头痛的治疗新药Current Opinion Neurol.，10，237-243；Goadsby，1997，见上)WO95/10521(Knoll AG)中公开式A化合物 其中R1代表H或任选取代的烷基、烷氧基或链烷酰基；R2和R3独立代表H或任选取代的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基或磺酰基；R4和R5独立代表H、烷基或者R4和R5与其连接的碳原子一起代表任选取代的亚环烷基；R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或任选取代的烷基、链烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、链烷酰氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或链烷酰胺基；其制备方法及其在治疗和/或预防癫痫发作、神经性疾病(如癫痫)和/或其中存在神经性损伤，如中风、脑外伤、头损伤和出血的疾病中的应用WO98/07724(Knoll AG)中公开这些化合物的制备方法本发明提供治疗偏头痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物 其中R1代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基；R2和R3独立代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)之一C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羟基；R4和R5独立代表H、C1-6烷基或者R4和R5与它们连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自可被一或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基任选取代)；以及R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基或者下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代；且任何氮原子可被一或多个C1-6烷基任选取代)之一C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰胺基应该理解，本发明提到的含有3个或3个以上碳原子链的任何基团是指可以是直或支链的基团例如，烷基可包括丙基(包括正丙基和异丙基)和丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)对于某些取代基，碳原子的总数是特定的，例如C1-6指具有1-6个碳原子的烷基此处所用术语“卤素”指氟、氯、溴和碘此处所用术语“任选取代”，除立刻接着一系列取代基，是指可任选被一或多个选自卤素、氰基、羟基和氨基取代当苯环取代基R6、R7和R8不是氢，该取代基可取代环中与碳原子连接的任何H，并可位于该环的任何这样的位置，即最多至2、3、4和/或5位中的3个位置式I的具体化合物是7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇其立体异构体及其药学上可接受的盐特别的式1化合物的立体异构体实例为(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其药学上可接受的盐优选的式I化合物是7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，包括其外消旋体、对映体及其混合物及其药学上可接受的盐更优选的式I化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐最优选的式I化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐式I化合物的制备可见WO 95/10521(Knoll AG)和WO 98/07724(Knoll AG)可将式I化合物以任何已知的药物剂型进行给药所给予的化合物的量将根据多种因素变化，包括患者年龄、症状的严重程度以及患者的病史，一般都在主治医生的合理判断内，但一般将所给予的该化合物的剂量设计在每日0.1-1000mg范围内，优选1-500mg，分一次或多次给予口服剂型是本发明中应用的优选组合物，这些是此种给药的已知药物剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂糖浆剂和水性或油性混悬液制备这些组合物中使用的赋形剂是药剂师领域熟知的赋形剂可根据已知的方法，由活性化合物与填充剂，如磷酸钙；崩解剂，如玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；粘合剂，如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及其它本领域已知的适于制成片剂混合物的任选组分的混合物制备片剂如果要求，可用已知的方法和赋形剂，将该片剂包衣，该赋形剂可包括肠溶衣，如邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素可按本领域技术熟练人员已知的方法，将片剂制成供延缓释放本发明化合物的剂型如果要求，可通过已知的方法，如通过应用邻苯二甲酸乙酸纤维素，将这些片剂制成肠溶衣片类似地，可根据已知的方法制备含有增添或不增添赋形剂的活性化合物的胶囊剂，如硬或软明胶胶囊，如果要求，可按已知方法制成肠溶衣胶囊剂可按已知的方法，将该胶囊剂的内容物制成供延缓释放本发明化合物的剂型该片剂和胶囊剂一般可方便地各自含有1-500mg的活性化合物该片剂和胶囊剂优选各自含有5、10、15、20、25、30、50、100、250或500mg活性化合物其它口服给药的剂型包括，如，在非毒性悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下在水溶性媒介物中包含活性化合物的水性混悬剂，以及在适合的植物油(如花生油)中包含本发明化合物的油性混悬液可将该活性化合物配制成含有或不含有其它赋形剂的颗粒剂可将该颗粒剂直接给予患者服用，或者在服用前加入适当的液体载体(如，水)颗粒剂可含有崩解剂，如由易于在液体媒介物中分散的与酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物可将式I的治疗活性化合物配制成患者将其保留在口中以通过口腔粘膜给予该活性化合物的组合物适于直肠给药的剂型是已知的此种给药的药物剂型，如带有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂适于非肠道给药的剂型是已知的此种给药的药物剂型，如在适当溶剂中的无菌混悬剂或无菌溶液剂局部给药的剂型可包含基质，其中将本发明药理上活性化合物分散于该基质中以使该化合物能与皮肤接触，透皮给予该化合物可通过将药学活性化合物与局部媒介物，如矿油、凡士林和/或蜡类(如固体石蜡或蜂蜡)以及有效的透皮促进剂，如二甲亚砜或丙二醇进行混合，制备适当的透皮给药组合物或者，可将该活性化合物分散于药学上可接受的乳剂、凝胶或软膏基质中局部剂型中含有的活性化合物的量应该为局部剂型在给予皮肤上的时间段内所传递的化合物的治疗有效量可将式I治疗活性化合物配制成作为供患者口腔或鼻腔给药的气雾剂分散的组合物这些气雾剂可以以泵型包装或含有挥发性抛射剂的压力罐形式给药还可将本发明方法中所用的式I治疗活性化合物，由外源(例如通过静脉输注)或者由放置于体内的内源化合物，通过连续输注给药内源包括含有待灌注化合物的植入储存剂，其例如通过渗透和植入物连续释放化合物，它可以是(a)液体，如极难溶于水的衍生物(如十二烷酸盐或亲脂性酯)形式的待输注化合物的油性混悬液或者(b)待输注化合物植入载体(如合成树脂或蜡样物质)形式中的固体这些载体可以是含有所有化合物的单-实体(single body)或者是各自含有部分待转运化合物的几个单体的系列内源中存在的活性化合物的量应该为一个长时间段内所传递的化合物的治疗有效量在某些制剂中，采用极小体积形式粒子(如通过流能磨研磨获得)的本发明化合物可能是有利的在本发明组合物中，如果要求，可在式I化合物中加入其它相容的药理活性组分，如镇痛剂，如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚或磷酸可待因；或者镇吐药，如甲氧氯普胺以下体内实验支持式I化合物可有效治疗偏头痛的结果采用体内微量透析法，对自由活动大鼠进行大脑局部缺血(即大脑中动脉阻塞)实验模型中激动或抑制氨基酸神经递质作用的研究用两极透热疗法灼伤动脉，作为固定局部缺血模型将假手术对照大鼠在临近该动脉附近灼伤皮层表面，以避免对皮层的非特异性损伤利用灼伤后4小时内的10分钟的相对短的取样时间点假手术动物中值得注意的研究结果是谷氨酸、甘氨酸和D/L-丝氨酸的胞外水平随机性、瞬间性和重复性升高该方法损伤只限于手术位置周围的小面积，该手术部位并不与微量透析探测器的取样区域重叠这些变化与游动于皮层对远处有害刺激响应中扩散性抑制样去极化作用相类似(Smith，S.L.等，(1997a)自由活动大鼠灶性局部缺血后脑皮层氨基酸神经递质的水平第27届神经科学年会论文集，NewOrleans，1997；Smith，S.L.等，(1998)灶性局部缺血和扩散性抑制中有关的天冬氨酸和谷氨酸特征鉴定自由活动大鼠体内微量透析研究.Brit.J.Pharmacol.，123，P205)长期来一直认为氨基酸神经递质与扩散性抑制传播有关(Van Harreveld，1959)但是，采用体内微量透析法首先清楚证实了清醒大鼠皮层的扩散性抑制该现象先前已经电生理学的方法证实(如Nedergaard，M.等(1988)正常大脑中扩散性抑制与神经损伤无关.Brain Res.，449，395-398)但是，与电生理学的研究不同，微量透析法提供有关氨基酸神经递质涉及该机制的信息Fabricius，M.等(1993)大鼠新大脑皮质中扩散性抑制和缺氧去极化过程中脉间氨基酸的微量透析.Brain Res.，612，61-69，报导在麻醉的大鼠皮质中，在高K+-诱发的扩散性抑制之后，各种氨基酸神经递质水平的瞬间增加但是这些是从每组6-8只大鼠得到的综合结果很难解释扩散性抑制的随机性质给出的动物综合数据另外，所报道增加的水平非常小(为基础值的116-170％)继这些发现之后，决定研究本发明化合物是否抑制谷氨酸、甘氨酸和D/L-丝氨酸活性的瞬间性升高本发明化合物与GABAA受体的相互作用可增强该神经递质的功能因此，还可测定微量透析样本中GABA的浓度方法用(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作为试验化合物，以下称为试验化合物i)在氟烷麻醉下(5％诱发，保持在2-2.25％)，将微量透析探测器(2mm长密封于24g插管中；Hospal膜，AN69)植入右脑皮层(从前囟点mm；AP+1.2，L-5.5，V-6.0，颌棒(jawbar)置于-3.3mm处)使动物至少恢复20小时，然后自由接触食物和水将大鼠分三组使用，组1麻醉药加媒介物(n＝7)，组2皮质灼伤加媒介物(n＝8)，组3皮质灼伤加试验化合物(n＝8)ii)灌注速率从过夜速率0.8μl/分钟增加至开始试验前至少2小时时的2μl/分钟人工CSF包括140mM NaCl、3mM KCl、0.27mMNaH2PO4、1.2mM Na2HPO4、1mM MgCl2、1.2mM CaCl2(pH7.4)从每组中收集10分钟的三份最初基础样品iii)将动物用氟烷麻醉，然后捆绑于恒温控制的加热操作毯中，以使在整个手术过程中体温保持在37℃±0.5℃在右耳和右眼之间做一头皮切口牵缩颞肌，在鳞部颞骨和颅骨的颧骨的融合处钻一小孔(大小为5号钻头的圆孔)将硬脑脊膜和软膜珠网膜切开，并从脑皮层表面剥落小心操作以避免引起脑皮层非特异性损伤或小血管流血用两极透热疗法轻轻灼伤该皮层表面立即将麻醉药降低至0.5％，保持大鼠处于轻麻醉之下直至给药iv)将试验化合物在0.5％羧甲基纤维素中超声，形成混悬液在脑皮层灼伤后，给动物给药15mm(通过口腔管饲法给予，50mg/kg或者等体积媒介物)，终止麻醉将只用三氟氯溴甲烷麻醉的动物按其它手术间隔(15分钟)麻醉相同时间将大鼠放回饲养箱中的温热的垫上，至恢复知觉v)收集从皮层灼伤时间点起3小时的自由运动大鼠的10mm的透析液样本vi)在实验终止时，从组2(皮层灼伤/媒介物)中选出6只动物的随机样本将大鼠顺次进行心脏穿刺灌注冷(4℃)磷酸盐缓冲盐水(Oxoid表)，冷的4％甲醛的磷酸盐缓冲盐水，pH7.4在4℃下，将大脑固定至少24小时，然后用振动切片机(General Scientific，Series 1000)以100μm间隔切片将切片用羟甲苯基坚牢紫染色，测定皮层灼伤脑损伤的程度以及微量透析探测器处损伤的距离vii)按先前说明的方法(Smith，S.L.等，(1997b)，多种神经递质氨基酸的测定清醒大鼠体内微量透析研究，Brit.J.Pharmacol.，120，P368)，用电化学检测器的HPLC分析微量透析样本中D/L丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸和GABA含量viii)由于氨基酸和神经递质水平变化的随机性质，要对每个动物数据进行单独分析用Wilcoxon秩合试验，计算超过150％或低于50％基值水平活性曲线(AUC)下的面积以及大于这些阈值的部分数(number of fractions)