6-(6-o-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药...制作
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专利名称:6-(6-o-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药 ...的制作方法6- (6-0-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及作为MET抑制剂的用途本发明涉及新的6-(6-0-取代的三唑并哒嗪-硫基)_苯并噻唑和苯并咪唑衍生物,其制备方法,所得的新中间体,其作为药物的用途,含有它们的药物组合物,以及该 6-(三唑并哒嗪-硫基)_苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新用途。更具体地,本发明涉及新的6- (6-0-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑衍生物,其通过调节蛋白尤其是激酶的活性而具有抗癌活性。至今,在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂,并且具有副作用和病人耐受性的主要问题。如果所用药物选择性作用于癌细胞,而不作用健康细胞,则这些作用可得到限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以包括使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成单元的药物,所述代谢途径及其组成单元主要在癌细胞中表达,且在健康细胞中很少表达或不表达。激酶蛋白是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基) 的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能大大改变蛋白质的功能,因此激酶蛋白在调节多种细胞过程(尤其是细胞代谢和增殖、细胞粘附和运动、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用,某些激酶蛋白在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。在多种其中涉及激酶蛋白活性的细胞功能中,某些过程表现为治疗某些疾病的有吸引力的靶点。尤其可提到的实例包括血管发生和细胞周期与细胞增殖的控制,其中激酶蛋白能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖(例如在癌症中观察到的那些细胞),且可以介入神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡的的预防、调节或治疗。本发明的一个主题为对于激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制激酶蛋白而调节的疾病。根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中,优选MET以及MET蛋白的突变体。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此,本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物,其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中,优选MET。由此在下文的药理学部分中,在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或MET突变体形式的细胞的增殖。MET或肝细胞生长因子受体,是具有酪氨酸激酶活性的受体,其尤其在上皮和内皮细胞中表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌, 且激活MET受体(其同型二聚)。随后,该受体的催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸发生自磷酸化。HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和运动性、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中,尤其是在激酶区域,而且还出现在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。因此,本发明尤其涉及激酶蛋白MET及其突变体的新抑制剂,其能够用于抗增殖和抗转移治疗,尤其是在肿瘤中。本发明还涉及激酶蛋白MET及其突变体的新抑制剂,其能够用于抗血管生成治疗,尤其是在肿瘤中。本发明的一个主题是式(I)产物本发明涉及新的式(I)产物其中式(II)是单或双键;Ra为-O-Z-Rc基团,其中Z是单键或任选被取代的亚烷基,且Rc为任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;Rb为H或F;若Rb为H,则当Z为单键时Rc不为环烷基,且当Z为亚烷基时Rc不为杂环烷基;X为S、SO或SO2,A为NH或S;W为H、烷基、环烷基或COR,其中R为环烷基;烷基;烷氧基;O-苯基;-O-(CH2)n-苯基(其中n=1~4);或NR1R2,其中R1为H或烷基,且R2为H、环烷基或烷基;或R1、R2与氮原子一起形成任选地含有O、S、N和/或NH的环;其中所有的这些基团任选被取代;所述产物呈任一异构体形式或盐形式,其可以作为药物,尤其作为MET抑制剂的药物。
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