专利名称：一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途的制作方法蛋白激酶是用于催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸中羟基磷酸化的一类酶。细胞生命的很多方面(例如，细胞的生长、分化、增殖、细胞周期和生存)都与蛋白激酶的活性有关。而蛋白激酶活性异常也与许多疾病有关，例如肿瘤和炎症疾病。因此，人们已经做了大量努力，开发调节蛋白激酶活性的方法。尤其是，已经尝试开发了一些作为蛋白激酶抑制剂的小分子化合物。间变性淋巴瘤酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)属蛋白激酶中的受体酪氨酸激酶(RTK)超家族。在正常的成年动物组织中，ALK的表达受内皮细胞、周细胞和少数神经细胞的限制。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中，由于 t2;染色体易位的原因，存在致癌性的稳定活性的ALK融合蛋白表达。近来的研究揭示，ALK 作为致癌基因与一小部分非小细胞肺癌和神经母细胞瘤有关(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13)； Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3)， 331—356， 2009)。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是高度恶性非霍奇金淋巴瘤家族的一个亚型，具有清晰的形态学，免疫表型特征和预后。ALCL可能是由T细胞产生的，在极少数情况下，也表现出B细胞表型特征。此外，有40%的ALCL起源不明因而被归为“空值”类。ALCL最初由 Stein等人在⑶30 (Ki_l)表达的基础上描述为一种组织实体，表现为一种系统性的疾病， 包括皮肤、骨骼、软组织和其他组织，涉及或不涉及淋巴结的疾病。ALCL可以分成至少两个亚型，其特征在于，在间变性淋巴瘤酶(ALK)基因座位和各种融合配偶体如核磷蛋白(NPM) 之间存在或缺失染色体重排。大约50-60%的ALCL病例与t O ； 5 ；) (p23 ； q35)染色体易位有关，这就产生了一个杂合基因，这个杂合基因是由并排ALK酪氨酸激酶受体和NPM的细胞内结构域组成。所产生的融合蛋白NPM-ALK具备稳定的酪氨酸激酶活性，并在体外转化各种造血细胞和在体内支持肿瘤形成。其他少数融合配偶，例如原肌球蛋白-3和网格蛋白重链，也在ALCL和⑶30-阴性的弥散型大细胞淋巴瘤中得以确证。虽然在信号通路和一些生物功能存在细微差异，所有的融合似乎都转化为成纤维细胞和造血细胞。对NPM-ALK在动物模型中具有的潜在诱发白血病的大量分析进一步证实了 NPM-ALK和其他ALK重排在ALK 阳性的ALCL及其他疾病发生中的重要性。在很多细胞株和/或代表各种肿瘤的初级样本(primary specimens )中，包括炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)、神经外胚瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌瘤和食管鳞状细胞瘤中已经检测到ALK融合蛋白(参见狗油TR, Slavish J,等，《间变性淋巴瘤酶在肿瘤发病机制中的角色和具有治疗作用的小分子抑制剂的研究进展》，Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3) 331 - ；356)近来的研究表明，ALK与少数乳腺癌和结肠癌有关(Lin E, Li L等.《外显子芯片分析检测乳腺癌、结肠癌及非小细胞肺癌中的 EML4-ALK 融合配偶》.Mol Cancer Res 2009; 7(9) :1466 - 76) ALK还与神经系统疾病有关。对成年动物ALK纯合子的评估(其中ALK激酶结构域被移除)，显示出一种年龄相关的基底海马前体增生和行为实验的改变，符合该受体在成年动物大脑中的作用(Bilsland JG，Wheeldon A, Mead A,等，《缺乏间变性淋巴瘤酶的小鼠行为和神经化学的改变提示其具有潜在的治疗精神疾病作用》，Neuropsychopharmacology 2008; 33:685 - 700)。这些ALK敲除动物，在悬尾实验和Porsolt游泳测试中挣扎时间延长；在新奇事物认知测试中的表现得到改善。神经化学分析显示，选择性的额皮质多巴胺信号转导增加。这些结果说明ALK具有调节成年动物大脑额皮质及海马回的功能，ALK可以作为精神病新的治疗靶点，例如治疗精神分裂、抑郁症和物质(可卡因)成瘾。2-氨基-吡啶类化合物，例如PF-2341066是已被报道的HGF受体酪氨酸激酶(c-Met)和 ALK 的强效抑制剂(J. G. Christensen,等.摘要 LB-271，AACR 2006 meeting; H. Y. Zou 等，Cancer Res 2007; 67: 4408 ；专利文献WO 2004076412，WO 2006021881, WO 2006021886)。一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途，涉及一种新型三氟甲基哒嗪衍生物及其用途。该化合物具有意料不到的抑制蛋白激酶，尤其是抑制ALKorEGFR的效果。适用于治疗与蛋白激酶相关的疾病例如肿瘤、神经系统和精神系统疾病。