作为janus激酶抑制剂的杂环化合物制作方法

P.L.科蒂安, Y.S.巴布

2012年10月31日

2010年12月22日

2009年12月23日

拜奥克里斯特制药公司

A61K31/519GK102762571SQ201080064578

激酶 janus 杂环 抑制剂 作为

1.式I化合物或其盐2.权利要求I的化合物，所述化合物为式IIb的化合物3.权利要求I的化合物，所述化合物为式IIa的化合物4.权利要求I的化合物，所述化合物为式IIc的化合物5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为-C(0)NRgRh6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Rg为芳基，其中Rg的任何芳基可被一个或多个Rk基团任选取代7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Rg为杂芳基，其中Rg的任何杂芳基可被一个或多个Rk基团任选取代8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Rh为H或(C1-C6)烷基，其中Rh的任何烷基可被一个或多个氧代(C=O)或Rk基团任选取代9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Rh为H10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中-X-Y-R1为11.式I化合物或其盐12.权利要求11的化合物，所述化合物为式IIa的化合物13.权利要求11的化合物，所述化合物为式IIb的化合物14.权利要求11的化合物，所述化合物为式IIc的化合物 N15.权利要求11-14 中任一项的化合物，其中 R1 为-C (O) NRglRhl^-NRiC (0) NRglRhl^-C (0)Rj或不存在16.权利要求11-14中任一项的化合物，其中R1为-C(O)NRglRhl或-C(O)I^17.权利要求11-14中任一项的化合物，其中R1为-C(0)NRglRhl18.权利要求11-17中任一项的化合物，其中Rgl为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，其中Rgl的任何烷基或环烷基可被一个或多个氧代(C=O)或Rk基团任选取代19.权利要求11-17中任一项的化合物，其中Rgl为(C4-C8)烷基或(C4-C8)环烷基，其中Rgl的任何烷基或环烷基可被一个或多个氧代(C=O)或Rk基团任选取代20.权利要求11-17中任一项的化合物，其中Rgl为(C4-C8)烷基，其中Rgl的任何烷基可被一个或多个氧代(C=O)或Rk基团任选取代21.权利要求11-20中任一项的化合物，其中Rhl为H或(C1-C6)烷基，其中Rhl的任何烷基可被一个或多个氧代(C=O)或Rk基团任选取代22.权利要求11-20中任一项的化合物，其中Rhl为H23.权利要求11-14中任一项的化合物，其中-X-Y-R1为24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中X不存在25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中X为O26.权利要求1-23中任一项的化合物，其中X为NH27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为杂芳基，其中Y的任何杂芳基可被一个或多个Ra基团任选取代28.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为吡唑基、嘧啶基、噻唑基或噁唑基，其中Y的任何吡唑基、嘧啶基、噻唑基或噁唑基可被一个或多个Ra基团任选取代29.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为30.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为31.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为芳基，其中Y的任何芳基可被一个或多个Ra基团任选取代32.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Y为苯基33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为_NR6R734.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为-OR835.权利要求34的化合物，其中R8为(C1-C6)烷基36.权利要求33的化合物，其中-NR6R7为被一个或两个R11基团取代的吡咯烷_1_基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基、氮杂环丁烷-I-基、吗啉代或硫代吗啉代37.权利要求33的化合物，其中-NR6R7为被一个或两个R11基团取代的吡咯烷_1_基38.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中Rn选自杂芳基、芳基、-CH20H、-CH2NH2, -NHC (0) CH3 和 0H40.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R11为杂芳基41.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R11为吡啶42.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R11为-CH20H43.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为44.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为45.权利要求I的化合物,所述化合物为 N- (3-甲氧基苯基)-3- (2- (2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2_d]嘧啶-4-基氨基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；或3-(2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)_N_(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； 或其盐46.权利要求11的化合物，所述化合物为 N-环丙基-5-(2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)-IH-吡唑-3-甲酰胺； N-环丁基-5-(2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)-IH-吡唑-3-甲酰胺(13E)； N-环丁基-3-(2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)-IH-吡唑-5-甲酰胺； (S)-N-环丙基-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-I-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；或 N-环丁基-5-(2-( 二甲基氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-IH-吡唑-3-甲酰胺； 或其盐47.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体48.用于医学治疗的权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐49.一种用于治疗与哺乳动物病理学JAK激活相关的疾病或病况的方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐50.用于预防性或治疗性治疗与病理学JAK激活相关的疾病或病况的权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐51.权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与哺乳动物病理学JAK激活相关的疾病或病况的药物中的用途52.权利要求49-51中的任一项，其中所述与病理学JAK激活相关的疾病或病况为癌症53.权利要求49-51中的任一项，其中所述与病理学JAK激活相关的疾病或病况为血液学或其它恶性肿瘤54.一种用于抑制哺乳动物免疫反应的方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐55.用于预防性或治疗性抑制免疫反应的权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐56.权利要求1-46中任一项所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制哺乳动物免疫反应的药物中的用途