含有基于聚醚的共聚物与微水溶性聚合物组合的固体药物制剂制作方法

D·久里奇, K·科尔特, S·费舍尔

2012年5月16日

2010年5月11日

2009年5月13日

巴斯夫欧洲公司

A61K9/14GK102458368SQ201080026115

聚醚 共聚物 水溶性 基于 含有

1.一种包含在聚醚共聚物和至少一种微水溶性聚合物的聚合物基体中的微水溶性活性物质的制剂的剂型，所述聚醚共聚物通过30-80重量％ N-乙烯基内酰胺、10-50重量％乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的混合物自由基聚合得到，其中所述微水溶性活性物质以无定形形式存在于聚合物基体中2.根据权利要求1的剂型，其包含在水中溶解度为pH依赖的那些聚合物作为微水溶性聚合物3.根据权利要求1或2的剂型，其包含基于丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯或所述单体的混合物的微水溶性聚合物4.根据权利要求1的剂型，其包含乙酸乙烯酯的均聚物和共聚物作为微水溶性聚合物5.根据权利要求1的剂型，其包含乙基纤维素作为微水溶性聚合物6.根据权利要求1-5中任一项的剂型，其中聚醚共聚物与微水溶性聚合物之比为 99 1-10 907.根据权利要求1-6中任一项的剂型，其中聚醚共聚物与微水溶性聚合物之比为 90 10-30 708.根据权利要求1-7中任一项的剂型，其中聚醚共聚物与微水溶性聚合物之比为 80 20-40 609.根据权利要求1-8中任一项的剂型，其中所述聚合物基体包含其它增溶剂10.一种制备用于根据权利要求1-9中任一项的微水溶性活性物质的剂型的制剂的方法，其中所述活性物质以无定形形式嵌入基于30-80重量％ N-乙烯基内酰胺、10-50重量％ 乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的聚醚共聚物的聚合物基体中，其中除聚醚共聚物外，将至少一种微水溶性聚合物掺入聚合物基体中并将聚合物与微水溶性活性物质彻底混合11.根据权利要求10的方法，其中将聚合物和活性物质的混合物加热至聚醚共聚物的玻璃化转变温度以上12.根据权利要求10或11的方法，其中聚合物和活性物质的混合在挤出机中进行13.根据权利要求10的方法，其中聚合物和活性物质的混合在有机溶液中进行，然后除去有机溶剂14.根据权利要求13的方法，其中通过喷雾干燥除去有机溶剂

本发明涉及聚醚共聚物和微水溶性活性物质与能影响配制剂稳定性和/或生物活性物质释放的其它聚合物组合的固体药物制剂，所述聚醚共聚物通过乙酸乙烯酯和 N-乙烯基内酰胺在聚醚的存在下聚合而得到此外，本发明涉及用于制备这些制剂的方法及其用途相应的聚醚共聚物用作微水溶性生物活性物质的增溶剂在均质制剂，特别是生物活性物质的制备中，疏水性，即微水溶性物质的增溶在实践中变得非常重要增溶应当理解意指通过表面活性化合物，增溶剂赋予微溶或不溶于某些溶剂，特别是水中的物质以溶解性这类增溶剂能将弱水溶或水不溶性物质转化成透明，至多乳白色的水溶液而不使这些物质的化学结构经受因此的改变(参见Rihnpp Chemie Lexikon, 第 9 版，第 5 卷，第 4203 页，Thieme Verlag, Stuttgart, 1992)在所制备的增溶物中，弱水溶或水不溶性物质作为胶状溶液存在于形成于水溶液中的表面活性化合物的分子联系如疏水性域或胶束中所得溶液为显示出光学透明至乳白色的稳定或亚稳定单相体系在药物制剂的情况下，药物的生物药效率和因此功效可通过使用增溶剂而提高关于增溶剂的另一理想要求是用微溶性物质形成所谓“固溶体”的能力术语“固溶体”指物质以胶状形式分散或理想地以分子形式分散在固体基体如聚合物基体中的一种状态这类固溶体，例如当用于微溶性活性物质的固体药物给药形式中时导致改善的活性物质释放关于所述固溶体的重要要求是它们甚至在相对长时间储存时为稳定的，即活性物质不结晶此外，固溶体的能力，换言之形成具有尽可能高的活性物质含量的稳定固溶体的能力也是重要的在固溶体的形成中，除增溶剂形成固溶体的基本能力外，增溶剂的吸湿性也起到重要作用由周围空气中吸收太多水的增溶剂导致固溶体的潮解和不理想的活性物质结晶过高的吸湿性还可导致加工以得到给药形式期间的问题许多已知的聚合增溶剂的缺点是它们不形成稳定的固溶体，特别是当活性物质以高于饱和浓度存在于聚合物中时因此，动态地控制该体系且活性物质在储存过程中结晶 这代表主要问题另外，已知的增溶剂和配制剂仍留有改进的空间，这涉及含水体系，特别生物体系中的增溶口服生物药效率通常未能提高至理想的程度以无副作用地实现均衡的再现作用关于加工性，一些已知的增溶剂也由于它们倾向于变粘而具有缺点，因为它们不是充分可流动的粉末在微水溶性活性物质的药物制剂的情况下，另一问题是释放的控制通常，在这类形式下控制释放的不是赋形剂，而是活性物质的晶体性能这意指活性物质粒度的变化、晶体改性的差别和粒子形状的差别对溶解具有相当的影响由于这些参数难以精确地建立， 产生不同的释放率在水溶性活性物质的情况下，不存在该问题，因为活性物质的溶解过程比通过延缓聚合物控制的扩散过程相当地更快关于释放，速释(快速释放)型、肠溶释放(耐胃酸)型和缓释(延时、缓释)型之间应存在区别在1小时以后释放至少75%的剂型成为速释型在肠溶释放型的情况下，在胃液中进行轻微释放(通常< 10%)，但在肠液中快速释放缓释型在胃液和肠液中均具有缓慢的释放当在3小时以后释放慢于75%时使用术语缓释型微水溶性聚合物应当理解意指在整个pH范围，或至少在某一 pH范围内微溶的聚合物这些包括所谓的缓释聚合物(在PH1-14下通常不溶)、酸性耐胃酸聚合物(在酸性 PH范围内微溶)和碱性逆转肠溶聚合物(在中性至碱性pH范围内微溶)进一步参见下文关于溶解度的定义EP-A 876 819描述了至少60重量％ N-乙烯基吡咯烷酮和具有长链烷基的酰胺或酯的共聚物的用途EP-A 948 957描述了单烯属不饱和羧酸如丙烯酸，和疏水改性共聚单体如具有 C8-C30烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N- 二烷基酰胺的共聚物的用途DE-A 199 350 63公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯接枝聚合物及其作为气体水合物抑制剂的用途EP-A 953 347公开了含聚氧化烯接枝聚合物作为增溶剂的用途此处所述且包含乙酸乙烯酯和聚氧化烯的接枝聚合物通常不是粉末，而是粘性粘液，这是使用中的缺点WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品、农业技术和其它技术应用中作为增溶剂的用途其中非常一般地规定相应的接枝聚合物还可以与活性物质一起以熔体加工WO 2009/013202公开了可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这种接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉状或液体活性物质混合，描述了基本在活性物质熔点以下的温度下挤出然而，令人满意的高且同时稳定的活性物质负载不可通过将熔融接枝聚合物与粉状或液体活性物质混合而实现特别地，活性物质的稳定X射线无定形状态的实现不总是达到令人满意的程度本发明的目的是提供微水溶性活性物质的改进制剂，所述制剂容许有目标的调整释放以及良好的生物药效率因此，发现包含在聚醚共聚物和至少一种微水溶性聚合物的聚合物基体中的微水溶性活性物质的制剂的剂型，所述聚醚共聚物通过30-80重量％ N-乙烯基内酰胺、10-50重量％乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的混合物自由基聚合得到，其中微水溶性活性物质以无定形形式存在于聚合物基体中此外，发现一种制备微水溶性活性物质的制剂的方法，其中活性物质以无定形形式嵌入基于30-80重量％ N-乙烯基内酰胺、10-50重量％乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的聚醚共聚物的聚合物基体中，其中除聚醚共聚物外，将至少一种微水溶性聚合物掺入聚合物基体中并将聚合物与微水溶性活性物质彻底混合存在于聚合物基体中的聚醚共聚物通过以下组分的混合物自由基聚合得到i) 30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量％聚醚条件是i)、ii)和iii)之和等于100重量％根据一个工艺变化方案，将聚醚共聚物与微水溶性聚合物和微水溶性活性物质彻底混合并将混合物加热至共聚物的玻璃化转变温度以上根据另一工艺变化方案，在有机溶液中制备聚合物和活性物质的混合物，然后干燥聚醚共聚物自由地溶于水中，这意指在20°C下，1份共聚物溶于1-10份水中根据本发明一个实施方案，使用由如下组分得到的优选的聚醚共聚物i) 30-70重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量％聚醚特别优选使用的聚醚共聚物可由如下组分得到i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量％聚醚非常特别优选使用的聚醚共聚物可由如下组分得到i) 50-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 25-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量％聚醚组分i)、ii)和iii)之和等于100重量％的条件也适用于优选和特别优选的组合物合适的N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物 优选使用N-乙烯基己内酰胺聚醚用作接枝基础优选的聚醚为聚亚烷基二醇聚亚烷基二醇的分子量可以为 1000-100000D[道尔顿]，优选1500-35000D，特别优选1500-10000D分子量起始于根据 DIN 53240测得的OH值测定特别优选的聚亚烷基二醇为聚乙二醇此外，聚丙二醇、聚四氢呋喃或可由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇也是合适的其它合适的聚醚为由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物嵌段共聚物可以为AB型或ABA型优选的聚亚烷基二醇还包括在一个末端OH基团上或在两个末端OH基团上烷基化的那些合适的烷基为支化或直链C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基用于制备本发明聚醚共聚物的一般方法本身是已知的制备通过自由基聚合，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中进行合适的制备方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，通过引用将其关于制备方法的公开内容结合到本文中就释放的目标控制而言，具有增溶效果的共聚物与适于影响生物活性物质释放的微水溶性聚合物组合使用影响释放的程度在这里通常取决于微水溶性聚合物的浓度聚醚共聚物与微水溶性聚合物之比可以为99 1-10 90优选它为 90 10-30 70，特别优选 80 20-40 60关于聚合物的溶解性，术语“微水溶”应当理解如下根据本发明术语“微水溶”包含微水溶以及实际上不溶的物质，且意指对于在20°C下聚合物在水中的溶液，每g聚合物需要至少IOO-IOOOg水在实际上不溶物质的情况下，每g物质需要至少IOOOOg水在微水溶性聚合物的以下描述中，术语“微水溶”简写为“微溶”微水溶性聚合物在本发明上下文中，微水溶性聚合物为中性微溶性聚合物(缓释聚合物)、阴离子微溶性聚合物(耐胃酸聚合物)或碱性微溶性聚合物中性微溶性聚合物微溶性聚合物应当理解意指为在1-14的总pH范围内微溶于水或在水中仅溶胀的那些聚合物通常，药物组合物仅包含一种水不溶性聚合物然而，两种或多种水不溶性聚合物也可随着彼此或作为混合物存在合适微溶性聚合物的实例为中性或基本中性的甲基丙烯酸酯共聚物这些可特别包含至少95重量％，特别是至少98重量％，优选至少99重量％，尤其是至少99重量％，特别优选100重量％经受自由基聚合且具有中性基团，特别是C1-C4烷基的(甲基)丙烯酸酯单体合适的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体例如为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯是优选的具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以以小于5重量％，优选不大于2重量％，特别优选不大于1重量％或0. 05-1重量％ 的小含量存在例如20-40重量％丙烯酸乙酯、60-80重量％甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％，优选0-2重量％或0.05-1重量％的中性或基本中性的(甲基)丙烯酸甲酯共聚物 (Eudragit NE型)是合适的Eudragit NE为30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯的共聚物其它合适的微溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为不依赖PH而溶解或溶胀且适于药物涂层的聚合物微溶性聚合物可以为98-85重量％丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和2_15重量％具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物或多种这类物质的聚合物的混合物微溶性聚合物也可以为97重量％至大于93重量％丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4 烷基酯和3重量％至小于7重量％具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物 (Eudragit RS 型)优选的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸2-三甲基铵乙基酯氯化物特别优选作为具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯单体合适的共聚物例如包含65重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙基酯氯化物(Eudragit RS)微溶性聚合物可以为93-88重量％丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和7_12重量％具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物(Eudragit RL型)尤其合适的共聚物包含例如60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基铵乙基酯氯化物(Eudragit RL)水不溶性聚合物可以为比值为20 1-1 20的Eudragit RS型和Eudragit RL 型聚合物的混合物比值为20 1-1 20重量份的Eudragit RS和Eudragit RL的混合物也特别合适药物组合物还可包含聚乙酸乙烯酯作为微溶性聚合物合适的聚乙酸乙烯酯例如为乙酸乙烯酯的均聚物此外，微溶性聚乙酸乙烯酯共聚物是合适的，例如乙酸乙烯酯和 N-乙烯基吡咯烷酮的水不溶性共聚物市售的合适聚乙酸乙烯酯例如为Kollieoat SR 30D 或 Kollidon SR其它合适的微溶性聚合物为烷基纤维素如乙基纤维素阴离子微溶性聚合物此外，也可使用阴离子微溶性聚合物阴离子聚合物应当理解优选意指具有至少 5%，特别优选5-75%具有阴离子基团的单体基团的聚合物阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是优选的合适的市售具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为Eudragit 型 L、L100-55、S 禾口 FS0合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物例如为25-95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸 C1-C4烷基酯和5-75重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的聚合物取决于阴离子基团的含量和其它单体在大于PH5. 0的pH下的性质，合适聚合物为水溶性的，因此还可溶于肠液中通常，所述比例之和为100重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可例如为丙烯酸，但优选为甲基丙烯酸此外，40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸酯或60_40重量％丙烯酸乙酯的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是合适的(Eudragit L或Eudragit Ll 00-55 型)Eudragit L为50重量％甲基丙烯酸酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物Eudragit Ll 00-55为50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物 Eudragit L 30D-55 为包含 30 重量％ Eudragit L 100-55 的分散体合适的还有20-40重量％甲基丙烯酸和80-60重量％甲基丙烯酸甲酯的阴离子 (甲基)丙烯酸酯共聚物(Eudragit S型)例如，由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5_15重量％甲基丙烯酸组成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(Eudragit FS型)也是合适的Eudragit FS为25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸的共聚物Eudragit FS 30D为包含30重量％Eudragit FS的分散体共聚物优选基本至仅包含上述比例的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯然而，可任选存在0-10重量％，例如1-5重量％的少量其它烯属可共聚单体如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯，同时这不导致基本性能的削弱共聚物可通过常规连续或分批自由基本体、溶液、成珠或乳液聚合方法在自由基引发剂和如果合适的话用来调整分子量的链转移剂存在下制备平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度测定)可例如为80000-1000000(克/摩尔)在水溶引发剂和(优选阴离子)乳化剂的存在下在水相中乳液聚合是优选的在本体聚合的情况下，可将共聚物以固体形式通过压碎、挤出、粒化或热端面车削加工适用作阴离子聚合物的还有乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，一种在碱性条件下可溶的耐胃酸聚合物碱性微溶性聚合物也可使用碱性聚合物，例如碱性甲基(丙烯酸酯)或脱乙酰壳多糖相应市售聚合物的实例为Eudragit E或epo，其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物固体制剂可通过本身已知的方法制备根据一个实施方案，首先将制剂的所有成分一起在合适溶剂中产生溶液，然后除去溶剂可使用的溶剂为常用于药物技术中的所有溶剂，例如乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺溶剂的除去可通过所有可能类型的干燥方法，例如通过喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、使用超临界气体干燥、冷冻干燥、蒸发而进行根据优选程序，固体制剂通过挤出制备可将聚合物以粉状形式和以溶液或分散体形式供入挤出机中可将聚合物的分散体或溶液通过除去挤出机中的分散介质或溶剂而转化成熔融态，和通过熔体冷却转化成固体形式然后可将因此所得熔体冷却和粒化为此，进行在空气或惰性气体下，例如在特氟隆皮带或链带上进行所谓的热端面车削或冷却，随后将冷却的熔体条粒化然而，冷却也可在聚合物明显不溶于其中的溶剂中进行原则上使用以下方法A-E