具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物制作方法_中岛麻童专利（二唑,皮脂,活性）-早鸽网

具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物制作方法

专利名称

具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物制作方法
发明者

中岛麻童, 儿岛荣一, 加藤学, 加藤辉和, 吉川直树, 增田功嗣, 木田士郎, 米原光扩
公开日

2012年10月24日
申请日期

2010年12月14日
优先权日

2009年12月15日
申请人

盐野义制药株式会社
文档编号

A61K31/4439GK102753545SQ201080063958
关键字

二唑皮脂活性血管抑制具有
权利要求

1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物2.权利要求I的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Z为-0-或-S-3.权利要求2的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，Z为-S-4.权利要求1-3中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为芳族碳环5.权利要求1-4中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环A为苯环6.权利要求I的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，式(I)所示的化合物为式(II)所示的化合物7.权利要求1-6中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氢、齒素、氰基、取代或无取代的烷基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的环烯基、取代或无取代的杂环基、取代或无取代的芳基氧基、取代或无取代的杂芳基氧基、取代或无取代的环烷基氧基、取代或无取代的环烯基氧基、取代或无取代的杂环基氧基、取代或无取代的芳硫基、取代或无取代的杂芳硫基、取代或无取代的环烷基硫基、取代或无取代的环烯基硫基、取代或无取代的杂环基硫基、取代或无取代的烷基磺酰基、取代或无取代的芳基磺酰基、取代或无取代的杂芳基磺酰基、取代或无取代的环烷基磺酰基、取代或无取代的环烯基磺酰基、取代或无取代的杂环基磺酰基、取代或无取代的酰基或者取代或无取代的氨基8.权利要求1-7中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氢、齒素、氰基、取代或无取代的烷基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂芳基、取代或无取代的芳基氧基、取代或无取代的杂芳基氧基、取代或无取代的烷基磺酰基、取代或无取代的芳基磺酰基、取代或无取代的杂芳基磺酰基、取代或无取代的环烷基磺酰基、取代或无取代的环烯基磺酰基、取代或无取代的杂环基磺酰基或者取代或无取代的氨基9.权利要求1-8中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为取代或无取代的芳基10.权利要求1-9中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R8为羧基、氰基、取代或无取代的烷基氧基羰基、取代或无取代的烷基磺酰基、取代或无取代的氨基甲酰基、取代或无取代的氨基或者取代或无取代的氨基甲酰基氧基11.权利要求10的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R8为羧基、氰基、取代或无取代的氨基甲酰基或者取代或无取代的氨基12.权利要求11的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R8为取代或无取代的氨基甲酰基13.权利要求12的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R8为式-(C=0)-NR9-(CR10Rn)-R12 所示的基团，式中，R9为氢、取代或无取代的烷基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的环烯基或者取代或无取代的杂环基， R10和Rn各自独立，为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或无取代的烷基、取代或无取代的链烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的环烯基、取代或无取代的杂环基或者取代或无取代的烷基氧基，R10和R11可与相邻的碳原子一起形成取代或无取代的环， R12为氰基、羧基、取代或无取代的烷基、取代或无取代的链烯基、取代或无取代的炔基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的环烯基、取代或无取代的杂环基、取代或无取代的酰基、取代或无取代的氨基甲酰基或者取代或无取代的烧基氧基擬基14.权利要求1-13中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，n为I15.权利要求1-14中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2和R3为氢16.式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物 [化4]17.权利要求16的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，环B为下式所示的基团 [化6]18.权利要求17的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，1^和1 113可与相邻的碳原子一起形成取代或无取代的环19.药物组合物，其含有权利要求1-18中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物20.药物组合物，其含有权利要求1-18中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，具有血管内皮脂酶抑制活性
技术领域

本发明涉及具有血管内皮脂酶(内皮脂酶(Endthelial Lipase)，以下称为EL)抑制活性、可用作药物的化合物
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物的制作方法内皮脂酶(EndthelialLipase) (EL)是与脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase)(LPL)、肝脂肪酶(Hepatic Lipase) (HL)并列的甘油三酯脂酶(Triglyceride Lipase)家族，由其敲除小鼠或转基因小鼠的分析可以了解到其通过强的磷脂酶活性来参与HDLc的代谢，作为限定血液中HDLc量的因子而受到关注(非专利文献I)。以往已知冠状动脉疾病(CAD)与血液中HDLc量具有负的相关关系。HDLc通过抗氧化作用、抗炎症作用、胆固醇逆向转运作用等，显示抗动脉硬化作用，低HDLc血症被认为是CAD的风险因子之一。因此，EL抑制剂介导HDLc的升高而成为CAD治疗药，有报告称，在实际敲除了 EL的病态小鼠中，HDLc升高和动脉硬化病变部位减少(非专利文献2)。这些认识表明了 EL的选择性抑制剂作为脂质代谢异常症或动脉硬化症的治疗药的有用性。专利文献1、2和3中公开了具有肝脂肪酶和/或内皮脂酶抑制活性的各种化合物,但对于如本发明化合物之类的噁二唑衍生物未有任何公开。专利文献4中公开了具有甘油三酯脂酶、脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、胰脂酶(pancreatic lipase)、内皮脂酶抑制活性的化合物,但对于如本发明化合物之类的〖惡二唑衍生物未有公开。专利文献5-15中公开了具有EL抑制活性的各种化合物，但对于如本发明化合物之类的噁二唑衍生物未有任何公开。专利文献16中记载了具有PDF (肽脱甲酰基酶)抑制作用的噁二唑衍生物。例如记载了以下结构式的化合物。[化I]本发明提供可用作血管内皮脂酶抑制剂的化合物。它是式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物(式中，环A为芳族碳环或芳族杂环，Z为-NR5-、-O-或-S-，R5为氢、取代或无取代的烷基、取代或无取代的芳基等，R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或无取代的烷基等，R2和R3各自独立，为氢、卤素、羟基等，R4为式-(CR6R7)n-R8所示的基团，式中，R6和R7各自独立，为氢、卤素、羟基等，n为0-3的整数，R8为羧基、氰基、取代或无取代的烷基等；Rx为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或无取代的烷基等，m为0-3的整数)。

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