具有药物洗脱容器的裸金属支架制作方法_J·F·香利专利（金属支架,洗脱,容器）-早鸽网

具有药物洗脱容器的裸金属支架制作方法

专利名称

具有药物洗脱容器的裸金属支架制作方法
发明者

J·F·香利, T·L·帕克, T·M·阮
公开日

2011年11月23日
申请日期

2011年2月23日
优先权日

2010年2月23日
申请人

科迪斯公司
文档编号

A61L27/54GK102247649SQ20111005402
关键字

金属支架洗脱容器药物具有
权利要求

1.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器；至少一种基部组合物嵌体，所述至少一种基部组合物嵌体包括沉积在与所述细长管状结构的所述腔内表面相邻的所述至少一个容器中的聚合物；以及至少一种顶部组合物嵌体，所述至少一种顶部组合物嵌体包括沉积在位于所述基部组合物嵌体上方和所述细长管状结构的所述腔外表面下方的所述容器中的治疗剂，其中植入时，大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体2.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器；至少一种基部组合物嵌体，所述至少一种基部组合物嵌体包括沉积在与所述细长管状结构的所述腔内表面相邻的所述至少一个容器中的PLGA ；以及至少一种顶部组合物嵌体，所述至少一种顶部组合物嵌体包括沉积在位于所述基部组合物嵌体上方和所述细长管状结构的所述腔外表面下方的所述容器中的PLGA、雷帕霉素和 BHT，其中植入时，大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述容器，所述容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体3.一种具有药物洗脱容器的裸金属支架，所述支架用于植入活体的管状器官，包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，所述细长管状结构包括多个互连元件，所述互连元件的一部分包括从所述腔内表面延伸至所述腔外表面的至少一个容器，其中大约百分之七十五的所述腔外表面为裸金属，并且大约百分之二十五的所述腔外表面构成所述至少一个容器
技术领域

本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部给药，更具体地讲，涉及用于局部递送治疗剂和/或治疗剂组合的管腔内医疗装置2.相关领域的论沭许多个体患有因灌注心脏以及其他主要器官的血管逐渐阻塞而引起的循环系统疾病在这些个体中，更严重的血管阻塞往往会导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞引起缺血性心脏疾病的主要原因是动脉粥样硬化性疾病，这种疾病会限制或阻碍冠状动脉血液流动经皮冠状动脉腔内成形术是一种旨在增加动脉血流量的医疗程序经皮冠状动脉腔内成形术是冠状动脉血管狭窄最常见的治疗方法这种手术的应用越来越多，因为与冠状动脉旁路手术相比，其成功率相对较高，并且具有微创性经皮冠状动脉腔内成形术的局限性是可能会在术后立即出现的急性血管闭塞和术后逐渐发生的再狭窄另外，再狭窄是接受过隐静脉旁路移植术的患者身上出现的一种慢性疾病急性闭塞的机理似乎与若干因素有关，并且可由血管回缩引起，进而导致动脉闭塞和/或血小板和纤维蛋白沿新打开的血管的受损部分沉积经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄是由血管损伤引起的逐步发展的过程多种过程均会促进再狭窄过程，其中包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移以及细胞外基质合成虽然人们尚未完全了解再狭窄的准确机制，但已经知道再狭窄的一般特征在正常动脉壁内，平滑肌细胞以每天约小于0. 的速度缓慢增殖血管壁内的平滑肌细胞以收缩表型存在，收缩表型的特征在于80%至90%的细胞质体积为收缩装置所占据内质网、高尔基体和游离核糖体极少，并且位于核周区域细胞外基质包围在平滑肌细胞周围，并且富含据认为负责使平滑肌细胞保持收缩表型状态的类肝素氨基多糖(Campbell和 Campbell,1985 年)在血管成形术过程中，当冠状动脉内球囊导管受压扩张时，血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞受到损害，引起血栓形成和炎症反应由血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞释放或直接由平滑肌细胞释放的细胞衍生生长因子(例如血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等)会在中膜平滑肌细胞内引起增殖和迁移反应这些细胞会从收缩表型向合成表型变化，合成表型的特征在于只具有少数收缩丝束以及具有大量粗面内质网、高尔基体和游离核糖体增殖/迁移通常在伤后一到两天内开始，并且在此后数天达到顶峰(Campbell和Campbell，1987年；Clowes和khwartz，1985年)子细胞迁移到动脉平滑肌内膜层，并继续增殖和分泌大量细胞外基质蛋白质增殖、迁移和细胞外基质合成会持续进行，直到受损内皮层被修复，此时内膜中的增殖减缓，这通常发生在伤后7至14天内新形成的组织称为新内膜随后3至6个月内发生的血管进一步狭窄主要是由负性或缩窄型重塑引起的在发生局部增殖和迁移的同时，炎性细胞附着到血管受损部位在伤后3至7天内，炎性细胞迁移到血管壁更深层在采用球囊损伤或支架植入的动物模型中，炎性细胞可以在血管受损部位停留至少30天(Tanaka等人，1993年；Edelman等人，1998年)因此，炎性细胞存在并可能促进急性阶段和慢性阶段的再狭窄已经检验了多种药剂在再狭窄中的假设抗增殖作用，这些药剂在实验动物模型中表现出一定的活性已证实一些药剂可成功地降低动物模型中的内膜增生的程度，这些药剂包括肝素和肝素片段(Clowes, A. W. and Karnovsky Μ.，Nature 265 25-26, 1977 (Clowes, A. W.和 Karnovsky Μ·，《自然》，第 265 卷第 25-26 页，1977 年)；Guyton, J. R. et al.，Circ. Res. ,46 625-634,1980(Guyton, J. R.等人，《循环研究》，第 46 卷第 625-634 页，1980 年)；Clowes, A. W. and Clowes, Μ. Μ.，Lab. Invest. 52 611-616, 1985 (Clowes, A. W.和 Clowes, Μ. M.，《实验室研究》，第 52 卷第 611-616 页，1985 年)； Clowes, A. W. and Clowes, Μ. Μ.，Circ. Res. 58 839-845,1986(Clowes, A. W.禾口 Clowes， Μ. M.，《循环研究》，第 58 卷第 839-845 页，1986 年)；Majesky et al.，Circ. Res. 61 296-300，1987 (Majesky 等人，《循环研究》，第 61 卷第 296-300 页，1987 年)；Snow et al.， Am. J. Pathol. 137 313-330,1990 (Snow 等人，《美国病理学杂志》，第 137 卷第 313-330 页，1990 年)；Okada, T. et al.，Neurosurgery 25 92-98,1989 (Okada, Τ.等人，《神经外科》，第 25 卷第 92-98 页，1989 年))、秋水仙素(Currier, J. W. et al.，Circ. 80 =11-66, 1989 (Currier, J. w.等人，《循环》，第 80 卷第 11-66 页，1989 年))、泰素(Sollot, S. J. et al.，J. Clin. Invest. 95 1869-1876，1995 (Sollot, S. J.等人，《临床研究杂志》，第 95 卷第 1869-1876 页，1995 年))、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Powell, J. S. et al. ,Science, 245 186-188,1989 (Powell, J. S.等人，《科学》，第 245 卷第 186-188 页，1989 年))、血管抑肽(Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Supp1. B) 132B_136B，1991 (Lundergan, C. F.等人，《美国心脏病学杂志》，第17卷(增刊B)第132B-136B页，1991年))、环孢菌素 A (Jonasson, L. et al.，Proc. Natl.，Acad. Sci. ,85 2303,1988 (Jonasson, L.等人，《美国国家科学院院刊》，第85卷第2303页，1988年))、山羊抗兔PDGF抗体(Ferns, G. Α. Α.，et al.，Science 253 1129-1132,1991 (Ferns, G. Α. Α.等人，《科学》，第 253 卷第 1129-1132 页，1991 年))、特比萘芬(Nemecek，G.M. et al. ,J. Pharmacol. Exp. Thera. 248 1167-1174， 1989(Nemecek, G. Μ.等人，《药理学与实验治疗学杂志》，第248卷第1167-1174页，1989 年))、曲匹地尔(Liu, Μ. W. et al. , Circ. 81 1089-1093,1990 (Liu, Μ. W.等人，《循环》，第 81 卷第 1089-1093 页，1990 年))、曲尼司特(Fukuyama, J. et al.，Eur. J. Pharmacol. 318 327-332，1996 (Fukuyama, J.等人，《欧洲药理学杂志》，第318卷第327-332页，1996年))、干扰素 Y (Hansson, G. K. and Holm, J.，Circ. 84 1266-1272，1991 (Hansson, G. K.和 Holm， J.，《循环》，第84卷第 1266-1272页，1991 年))、雷帕霉素(Marx, S. 0. et al. ,Circ. Res. 76 412-417，1995 (Marx, S. 0.等人，《循环研究》，第76卷第412-417页，1995年))、类固醇类 (Colburn, M. D. et al.，J. Vase. Surg. 15 510-518,1992 (Colburn, Μ. D.等人，《血管外科杂志》，第 15 卷第 510-518 页，1992 年))，还可参见 Berk，B. C. et al. ,J.Am. Coll. Cardiol. 17 111B-117B, 1991 (Berk, B.C.等人，《美国心脏病学会杂志》，第17卷第111B-117B页，1991年))、电离辐射(Weinberger, J. et al.，Int. J. Rad. One. Biol. Phys. 36 767-775, 1996 (Weinberger, J.等人，《国际放射肿瘤生物物理杂志》，第36卷第767-775页，1996 年))、融合毒素(Farb，A.et al.，Circ. Res. 80 542_550，1997 (Farb，Α.等人，《循环研究》，第 80 卷第 542-550 页，1997 年))、反义寡核苷酸(Simons, Μ. et al.，Nature 359 67-70,1992(Simons, Μ.等人，《自然》，第359卷第67-70页，1992年))以及基因载体(Chang， Μ. W. et al. ,J. Clin. Invest. 96 2260-2268,1995 (Chang, Μ. W.等人，《临床研究杂志》，第 96 卷第2260-2268页，1995年))许多这类药剂对平滑肌细胞的体外抗增殖作用已经得到证实，其中包括肝素、肝素偶联物、泰素、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射因此，具有不同平滑肌细胞抑制机制的药剂可能对于减少内膜增生具有疗效然而，与动物模型不同，利用全身用药方法防止血管成形术患者出现再狭窄的尝试到目前为止尚未成功无论是阿司匹林双嘧达莫、噻氯匹啶、抗凝血剂治疗(急性肝素、慢性华法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓素受体拮抗剂还是类固醇都不能有效防止再狭窄，但血小板抑制剂可以有效预防血管成形术后急性再闭塞(Mak和Topol，1997年；Lang等人， 1991年；Popma等人，1991年)血小板GP llb/llla受体拮抗剂Reopro 尚处于研究阶段，但Reopro 对于血管成形术和支架术后再狭窄的减少并未表现出明确的效果在防止再狭窄方面不成功的其他药剂还包括钙通道拮抗剂、模仿前列环素、血管紧张素转化酶抑制剂、血清素受体拮抗剂以及抗增殖剂然而，这些药剂必须全身给药，并且可能无法达到治疗学上有效的剂量；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能会超出这些药剂已知的毒性浓度，因此无法达到足以抑制平滑肌的水平(Mak和Topol, 1997年；Lang等人，1991年；Popma等人，1991 年)另一些临床试验检测了利用膳食鱼油添加剂或降胆固醇剂来防止再狭窄的效果，试验结果相互矛盾，或者表明没有治疗效果，因此目前仍然没有任何临床上可用的药理学药剂能够防止血管成形术后再狭窄(Mak和Topol, 1997年；Franklin和Faxon, 1993年； Serruys, P. W.等人，1993年)最近的观测结果表明，抗脂质/抗氧化剂普罗布考可用于防止再狭窄，但其效果仍需验证(Tardif等人，1997年；Yokoi等人，1997年)普罗布考目前在美国尚未获得使用许可，并且30天的预处理期也使其无法用于紧急血管成形术另外，电离辐射的使用已经在减少或预防装有支架的患者出现血管成形术后再狭窄方面显示出良好的前景(Teirstein等人，1997年)然而，由于美国食品和药物管理局目前尚未批准将任何治疗剂用于防止血管成形术后再狭窄，对再狭窄最有效的疗法是重复进行血管成形术、粥样斑切除术或冠状动脉旁路移植术与全身药物治疗不同，支架已经被证明可用于显著减少再狭窄典型地，支架为球囊扩张型带槽金属管(通常为，但不限于不锈钢)，其在血管成形冠状动脉管腔内扩张时，可通过刚性支架为动脉壁提供结构支承这种支承作用有助于使血管腔保持开放在两个随机临床试验中，支架通过增大最小管腔直径和降低(但不消除)6个月的再狭窄发生率而增大了经皮冠状动脉腔内成形术后的血管成形成功率(Serruys等人，1994年；Fischman等人，1994 年)另外，支架的肝素涂层似乎对于减少支架植入术后的亚急性血栓形成具有额外的有益效果(Serruys等人，1996年)因此，利用支架持续地机械扩张缩窄的冠状动脉经证明可以提供某种再狭窄预防手段，并且在支架上涂肝素的做法已经证明在受损组织部位进行局部药物递送可行并具有临床效果如上所述，带有肝素涂层的支架的使用证明局部药物递送可行并具有临床效果；然而，具体药物或药物组合固定到局部递送装置的方式对此类治疗的功效将起到作用例如，用于使药物/药物组合固定到局部递送装置的方法和材料不应当影响药物/药物组合的作用此外，所用方法和材料应具有生物相容性，并且能够在递送过程中和给定时间内使药物/药物组合保持在局部装置上例如，药物/药物组合如果在局部递送装置的递送过程中脱离，装置就可能会发生故障因此，需要一种用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合和相关局部递送装置，这种内膜增厚可以是生物诱导的(例如动脉硬化症)，也可以是机械诱导的(例如通过经皮冠状动脉腔内成形术)

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法律状态

专利名称：具有药物洗脱容器的裸金属支架的制作方法
本发明的雷帕霉素容器洗脱支架克服了上述现有技术装置的局限性。根据第一方面，本发明涉及用于植入活体管状器官的具有药物洗脱容器的裸金属支架。该裸金属支架包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，该细长管状结构包括多个互连元件，这些互连元件中的一部分包括至少一个从腔内表面延伸到腔外表面的容器；至少一种基部组合物嵌体(base composition inlay)，其包括沉积在细长管状结构的腔内表面附近的至少一个容器中的聚合物；至少一种顶部组合物嵌体，其包括沉积在位于基部组合物嵌体上方和细长管状结构的腔外表面下方的容器中的治疗剂，其中在植入时，大约百分之七十五的腔外表面为裸金属，大约百分之二十五的腔外表面构成容器，这些容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。根据另一方面，本发明涉及用于植入活体管状器官的具有药物洗脱容器的裸金属支架。该裸金属支架包括具有腔内表面和腔外表面的细长管状结构，该细长管状结构包括多个互连元件，这些互连元件中的一部分包括至少一个从腔内表面延伸到腔外表面的容器；至少一种基部组合物嵌体，其包括沉积在细长管状结构的腔内表面附近的至少一个容器中的PLGA ；至少一种顶部组合物嵌体，其包括沉积在位于基部组合物嵌体上方和细长管状结构的腔外表面下方的容器中的PLGA、雷帕霉素和BHT，其中在植入时，大约百分之七十五的腔外表面为裸金属，大约百分之二十五的腔外表面构成容器，这些容器至少部分地填充有所述至少一种基部组合物嵌体和所述至少一种顶部组合物嵌体，并且在植入大约九十天后，不存在至少一种基部组合物嵌体，也不存在至少一种顶部组合物嵌体。本发明的支架具有上文简要描述的独特设计并可由钴-铬合金形成。支架被设计成保持血管通畅并局部递送西罗莫司至周围动脉组织，用于预防和治疗血管疾病，包括再狭窄。西罗莫司被复合到聚合物基质中，优选地连同稳定剂，例如丁基化羟基甲苯。支架中的各容器均填充有包含西罗莫司、聚合物、稳定剂和溶剂的溶液。填充过程包括一系列的沉积步骤，以及后续的用于除去溶剂的干燥步骤。各容器的构造具有以下作用使进入血流的西罗莫司洗脱最小化，而使进入支架周围的动脉组织的西罗莫司洗脱最大化。本发明的支架为以极小的进入血液的损耗量将西罗莫司受控、持续和局部地直接递送进周围组织创造了条件。支架优选地由钴-铬合金制造，与由其他材料制成的支架相比，前者不易碎并具有增强的延展性和韧性以及增加的耐久性。与带有标准表面涂层的药物洗脱支架相比，容器洗脱支架具有许多优点。例如，在穿过曲折解剖部位和高度钙化病灶的过程中，容器保护沉积在其中的聚合物和药物基质或组合物不受到机械破碎作用，而此过程可能会导致标准表面涂层的支架的脱层。容器允许更高的载药量和更高的药物-聚合物比，因为容器中的聚合物不受与聚合物表面涂层相关的伸长和变形影响。容器也要求比常规表面涂层小的聚合物质量，并可将撑条厚度减少十至三十微米。容器还使得更易于从支架处递送具有独立释放曲线的多种药物和/或治疗剂，并更易于在不影响药物和聚合物属性的情况下处理支架的金属表面。此外，当涉及提供选择性定向递送以及定位和/或定向局部递送时，容器更具灵活性并提供更多的选择。另外，由于所提供的支架表面主要是裸金属并且在植入时几乎没有聚合物接触血管，因而容器与血管的生物相容性更为优良。考虑到如随后所详细阐明的在容器中组合物的弯液面以及可用容器的未完全填充，情况确实如此。裸金属支架也具有以上简要描述的优点。本发明的容器洗脱支架结合了裸金属支架与药物洗脱支架两者最优异的特征。在本文所述示例性实施例中，容器洗脱支架在其外表面或腔外表面上或者附近大约百分之七十五为裸金属、百分之二十五为聚合物和药物。如果这些容器未填满且这些容器被填充得使层或嵌体开始于如上所述的腔内侧，则容器洗脱支架相对于腔外表面而言具有百分之七十五的裸金属表面区域和百分之二十五的开放容器表面区域。换句话讲，对于支架在其外表面上的全部表面区域而言，大约百分之二十五为容器的表面区域，而剩下的百分之七十五为撑条和铰合部的表面区域。这些百分比是初始值。换句话讲，在植入时百分之七十五的与血管壁接触的支架表面区域为裸金属，而百分之二十五的支架表面区域为至少部分地填充有聚合物和药物的容器，如随后详细阐明。然而，由于PLGA可通过其酯键的水解而生物降解，故在大约九十天时，支架的容器内未残留任何聚合物和/或药物。因此，在九十天时，百分之百的支架为裸金属，容器内所含的药物和聚合物已耗尽。更具体地讲，与血管接触的支架的全部表面区域为裸金属，并且容器中没有残留聚合物和/或聚合物及药物。因此，随着药物的递送，再狭窄得以消除而留下的裸金属支架用作防止回缩的支撑架。使用该设计，可以获得裸金属支架的有益效果；也就是说，降低了血栓和/或栓塞的潜在风险并且具有局部药物递送的抗再狭窄作用。下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述以及其他特征和优点将显而易见。图1是扩张前沿支架长度方向的视图(末端未示出)，图中示出了支架的外表面和特征性带型。图2是图1的经改进而包括容器的支架的沿其长度的透视图。图3是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第一示例性实施例的图示。7图4是第一示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架的体外释放动力学的图示。图5是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第二示例性实施例的图示。图6是第二示例性西罗莫司和西洛他唑组合支架涂层的体外释放动力学的图示。图7是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第三示例性实施例的图示。图8是体外牛血循环模型中西罗莫司和西洛他唑组合药物洗脱支架的抗血栓活性的图示。图9是从图11所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。图10是从图11所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。图11是涂覆有西罗莫司和西洛他唑的组合的支架的第四示例性实施例的图示。图12是从图3所示支架体内释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。图13是从图3所示支架体外释放西罗莫司和西洛他唑的释放动力学的图示。图14是其端部带有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。图15是其中部带有有益剂而其端部没有有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。图16是不同孔内带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。图17是孔内交替带有不同有益剂的可扩张医疗装置的等轴视图。图18是在桥接件中带有有益剂开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。图19是具有分叉开口的可扩张医疗装置的一部分的放大侧视图。图20是可扩张医疗装置的剖视图，该扩张医疗装置具有位于第一多孔内的第一药剂(例如抗炎剂)和位于第二多孔内的第二药剂(例如抗增殖剂)的组合。图21是一例由图20的可扩张医疗装置递送的抗炎剂和抗增殖剂的释放速率曲线图。图22A、22B和22C是可扩张医疗装置的替代示例性实施例的部分图示。图23A、2!3B和23C是用于合成立体定向聚丙交酯的示例性丙交酯二聚物。图M示出了聚L-丙交酯。图25示出了聚D-丙交酯。图^A、26B和26C示出了通过逐层交替具有相同化学组成和不同旋光性的聚合物与治疗剂的涂布或沉积方案。图27A和27B示出了利用含有摩尔比大致为1比1的聚(D_乳酸)和聚(L_乳酸)的溶液的涂布或沉积方案。图观是双药物洗脱支架的一部分的侧视图。图四是按百分比的体内累积释药图。图30是西罗莫司和西洛他唑按重量的体内累积释药图。图31A为根据本发明一个实施例的处于张开(展开)状态的柔性支架的透视图。图31B为根据本发明一个实施例的处于皱缩状态的柔性支架的透视图。图31C为根据本发明一个实施例的处于“原切割”(制成)状态的柔性支架的透视图。图32为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。图33为图32的柔性支架的分解平面图。图34A为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。图34B为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。图34C为根据本发明一个实施例的柔性支架的撑条的近观平面图。图34D为根据本发明一个实施例的柔性支架的有机优化撑条的近观平面图。图35A为根据本发明一个实施例的柔性支架的可延展铰合部的近观平面图。图35B为根据本发明一个实施例的柔性支架的可延展铰合部的近观平面图。图36A为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36B为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36C为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36D为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36E为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36F为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36G为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36H为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图361为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36J为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36K为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36L为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图36M为根据本发明一个实施例的柔性支架的圆形铰合部区的近观平面图。图37为根据本发明一个实施例的柔性支架的指标铰合部的近观平面图。图38为图33所示中心区域的近观平面图，用以示出螺旋带(缠绕)的倾角。图39A为根据本发明一个实施例的连接撑条串(connector strut string)的近观平面图，该连接撑条串为形成图32中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。图39B为根据本发明一个实施例的自由撑条串(free strut string)的近观平面图，该自由撑条串为形成图32中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。图40为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。图41为图40的柔性支架的分解平面图。图42为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。图43为图42的柔性支架的分解平面图。图44为根据本发明一个实施例的柔性支架的平面图。图45为图44的柔性支架的分解平面图。图46为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图44中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。图47为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图42中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。图48为根据本发明一个实施例的自由撑条串和连接撑条串的近观平面图，该自由撑条串和连接撑条串为形成图40中示出的柔性支架中心区域的重复图案的一部分。图49为根据本发明一个实施例的无储库的柔性支架的平面图。
本发明的药物/药物组合和递送装置可用于有效预防和治疗血管疾病，具体地讲，可以有效防治创伤引起的血管疾病。治疗血管疾病时使用的多种医疗装置最终可能会诱发进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是一种用于增加动脉血流量的手术，并且也是治疗冠状动脉再狭窄最主要的疗法。然而，如上所述，该手术通常会对血管壁造成一定程度的损伤，因而有可能会在日后加重疾病。虽然其他手术和疾病也会造成类似的伤害，但本发明的示例性实施例将结合对经皮冠状动脉腔内成形术和其他类似动脉/静脉手术(包括动脉、静脉和其他流体输送导管的连接)后的再狭窄以及相关并发症的治疗进行描述。此外，本文将描述用于有效递送带涂层医疗装置的多种方法和装置。虽然本发明的示例性实施例将结合经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄以及相关并发症进行描述，但应当指出的是，通过使用任意数量的医疗装置局部递送药物/药物组合，可以治疗多种病症或提升医疗装置的功能和/或延长其寿命。例如，白内障手术后植入的用来恢复视力的眼内透镜往往会引起二次白内障，因此疗效降低。第二白内障往往是透镜表面细胞过度生长的结果，并且可以通过将药物或药物组合与装置结合最大限度避免。常常由于装置内部、表面或周围组织内生或蛋白质累积而导致故障的其他医疗装置 (例如脑积水分流装置、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入的去纤颤器)也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的药剂或药剂组合结合使用时也可以表现出有益效果。例如，通过将整形外科装置与诸如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置和骨组织的整合可能会得到改善，从而提高被植入装置的稳定性。类似地，利用该药物-装置组合方法，其他外科手术器械、缝线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织架、各种绷带、骨替代物、腔内装置、以及血管支承件也可以为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用，其可以单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可以为治疗部位提供额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合，这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。除了各种医疗装置外，这些装置上的涂层也可用来递送治疗剂和药物制剂，其中包括抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，例如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼白毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其全身代谢L-天冬酰胺并且剥夺不能合成其自身的天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂，例如G(GP) llb/llla抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖剂/抗有丝分裂烷基化剂，例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链脲霉素)、三氮烯类(达卡巴嗪(DTIC))；抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；钼配位复合物(顺钼、卡钼)、丙卡巴胼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素 (即雌激素)；抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a_甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体类试剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸 (布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环胞素、他克莫司(Π(-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生成剂血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视黄醇；细胞周期蛋白/ CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(斯达汀)；以及蛋白酶抑制剂。如本文所述，冠状动脉支架植入结合球囊血管成形术对于治疗急性血管闭塞十分有效，并可降低再狭窄风险。血管内超声研究(Mintz等人，1996年)表明，冠状动脉支架术可有效防止血管收缩，并且大多数支架植入后的迟发管腔径丢失是由于斑块生长导致，很可能与新内膜增生有关。冠状动脉支架术后迟发管腔径丢失的发生率几乎是常规球囊血管成形术后观察到的发生率的两倍。因此，由于支架可预防至少一部分再狭窄过程，具有下列功效的药物、药剂或化合物与支架的组合可以提供最有效的血管成形术后再狭窄疗法预防平滑肌细胞增殖、消炎和减少血液凝结或通过多种机制预防平滑肌增殖、消炎和减少血液凝结。药物、药剂或化合物的全身使用结合相同或不同药物/药物组合的局部递送也可以提供有益的治疗选择。由支架局部递送药物/药物组合具有下列优点即，通过支架的支撑作用预防血管回缩和重塑并预防新内膜增生或再狭窄的多个因素，以及减少炎症和血栓形成。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，通过局部递送而非全身给药可以达到药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外，利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样，从支架局部递送而非全身给药时，单次手术即可达到目的，因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量，从而限制其毒性，同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治疗是一种改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比 (功效/毒性)的方法。可以在经皮冠状动脉腔内成形术后使用的支架有很多种。虽然根据本发明可以采用任意数量的支架，但为简明起见，本发明的示例性实施例中将描述有限数量的支架。本领域技术人员应当认识到，可结合本发明而利用任意数量的支架。此外，如上所述，也可以采用其他医疗装置。支架常常作为植入管腔内的管状结构用于减少阻塞。通常，支架是以非扩张形式插入管腔内，然后再自发扩张或在第二装置的辅助下就地扩张。典型的扩张方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现，该球囊会在狭窄血管或身体通道内扩张，以剪切和破坏与血管壁成分相关的阻塞物，并得到扩大的管腔。图1示出了可根据本发明的示例性实施例使用的示例性支架100。可扩张的圆柱形支架100具有网状结构，可以植入血管、通道或管腔内以使血管、通道或管腔保持敞开，更具体地讲，可以防止动脉段在血管成形术后再狭窄。支架100可以周向扩张并保持周向或径向刚性的扩张构型。支架100在轴向具有柔性，并且当在带形物处弯曲时，支架100可以避免向外伸出任何部件。支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于二者之间的中间段。支架100具有纵向轴线并包括多个纵向设置的带形物102，其中每个带形物102限定沿平行于纵向轴线的线段大致连续的波浪结构。多个周向布置的连杆104可以使带形物102基本保持管状结构。基本上，各个纵向设置的带形物102都通过周向布置的短连杆104在多个周期位置连接到相邻带形物102。与各个带形物102相随的波浪结构在中间段具有大致相同的基本空间频率，带形物102被如此设置以使得与之相随的波浪结构大致对齐，从而彼此大致同相。如图所示，每个纵向布置的带形物102在通过连杆连接到相邻带形物102之前都以波浪状结构经过大约两个周期。支架100可以利用多种方法加工。例如，支架100可以通过激光、电火花铣肖lj、化学蚀刻或其他方法由中空或成形不锈钢管加工而成。支架100以未扩张形式插入体内并置于所需部位。在一个示例性实施例中，可通过球囊导管影响血管内的扩张，其中支架100的最终直径取决于所用球囊导管的直径。应当理解，根据本发明的支架100在实施例中可采用形状记忆材料，包括(例如) 合适的镍钛合金或不锈钢。通过将不锈钢以预定方式成形(例如通过将其扭曲成辫状构型)，可以将不锈钢形成的结构制成自扩张型。在该实施例中，可以在支架100成形后将其压缩，从而占据足够小的空间，以允许通过插入装置将其插入血管或其他组织，其中插入装置包括合适的导管或柔性杆。从导管中露出后，支架100可以被成形为扩张成所需构型，其中扩张动作是自动的或通过压力、温度的改变或电刺激触发。图2示出了采用图1所示支架100的本发明的示例性实施例。如图所示，可对支架100进行改进，使其包括一个或多个容器106。各容器106可根据需要为开放或关闭的。这些容器106可以专门设计成容纳要递送的药物/药物组合。不论支架100采取何种设计，优选的是让所施加的药物/药物组合的剂量具有足够的特异性和足够的浓度，以便在病变部位提供有效剂量。在这方面，带形物102内的容器优选地具有合适的大小，足以将药物/ 药物组合以所需的量施加到所需部位。在替代示例性实施例中，支架100的整个内外表面可以涂覆治疗剂量的药物/药物组合。下文将对治疗再狭窄所用药物以及涂布技术进行详细说明。但需要指出的是，涂布技术可以根据药物/药物组合而不同。此外，涂布技术也可以根据构成支架或其他腔内医疗装置的材料而不同。雷帕霉素为吸水链霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，如美国专利No. 3，9 ，992中所公开。已经发现的是，除了别的功能之外，雷帕霉素可抑制血管平滑肌细胞的体内增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其是在出现生物或机械作用导致的血管损伤后、或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖，并且不影响血管壁的再内皮化。血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖，而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。据信，在细胞周期的Gl晚期抑制生长因子和细胞
12因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解，在全身给药的情况下，雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和排异反应抑制功能的基础。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素以及所有类似物、衍生物和与FKBP12结合的偶联物以及其他亲免素，并且与雷帕霉素具有相同的药理学性质(包括抑制TOR或 mTOR)。虽然雷帕霉素的抗增殖功效可通过全身使用实现，但通过局部递送该化合物可以获得更好的结果。基本上，雷帕霉素作用于邻近该化合物的组织，并且随着与递送装置距离的增加药效不断降低。为了利用这种效果，人们希望雷帕霉素直接接触管腔壁。因此，在优选的实施例中，雷帕霉素被复合在支架或其部分的表面上。基本上，雷帕霉素优选地复合在支架100内(如图1所示)，其中支架100与管腔壁接触。雷帕霉素可通过多种方式复合或附连到支架上。在一个示例性实施例中，雷帕霉素直接复合在聚合物基质内，并喷涂到支架外表面上。随着时间的推移，雷帕霉素从聚合物基质上洗脱并进入周围组织。雷帕霉素优选地在支架上保留至少3天到最多大约6个月，并更优选地保留7至30天。雷帕霉素涂层可通过浸渍、喷射或旋涂方法和/或这些方法的任何组合施加到支架上。可以采用多种聚合物。例如，可以采用乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以采用其他聚合物，例如，包括(但不限于)聚(偏二氟乙烯-六氟丙烯)和聚甲基丙烯酸乙丁酯-甲基丙烯酸己酯共聚物。也可施加阻挡层或顶部涂层来调节雷帕霉素从聚合物基质中溶出。值得注意的是，如上所述，支架可由许多材料形成，包括多种金属、聚合物材料和陶瓷材料。因此，可采用多种技术将多种药物、药剂和化合物组合固定到支架上。具体地讲，除了上述聚合物材料之外，还可以采用生物聚合物。生物聚合物可以大致归为天然聚合物，而上述聚合物则可以称为合成聚合物。可用的示例性生物聚合物包括琼脂糖、海藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、药剂或化合物也可以结合其他经皮递送医疗装置(例如移植物和灌流球囊)使用。雷帕霉素(用于减小新内膜增生规模和持续时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而，已知的是，雷帕霉素进入细胞并结合于称为FKBP12的高亲和胞质蛋白。雷帕霉素和FKPB12的复合物转而又结合到称为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(Pl)-3激酶上并对其进行抑制。TOR是一种蛋白质激酶，在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括P27的磷酸化、p70 s6激酶的磷酸化和4BP-1 ( 一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。已经认识到，雷帕霉素通过抑制新内膜增生而减少再狭窄。然而，有证据表明，雷帕霉素也可以抑制再狭窄的另一个方面，即负性重塑。重塑过程的机理尚不清楚，但随着时间推移，该过程会导致外弹性膜收缩和管腔面积缩小，对人类来说，这段时间通常为大约3 至6个月。在没有支架阻碍的情况下，负性或缩窄型血管重塑可通过血管造影术量化为病变处的直径狭窄百分比。如果消除了病变处的迟发管腔径丢失，则可以推断负性重塑已经被抑制。另一种确定重塑程度的方法涉及使用血管内超声(IVUQ测量病变处外弹性膜的面积。血管内超声是一种可以对外弹性膜和血管腔进行成像的技术。支架远侧和近侧的外弹性膜在从术后时间点到4个月和12个月随访期间的变化可以反映重塑变化。有关雷帕霉素对重塑起作用的证据来自使用雷帕霉素涂层支架的人体植入物研究，该研究表明病变处以及支架内只存在很低程度的再狭窄。通常在支架任意一侧(即近侧和远侧)上测得病变处参数为大约五毫米。由于这些区域不存在控制重塑的支架，并仍受球囊扩张影响，因此可以推断雷帕霉素对血管重塑具有预防作用。下表1的数据显示，对于雷帕霉素治疗组来说，即使在第12个月，病变处的直径狭窄百分比仍保持较低水平。因此，这些结果为雷帕霉素能减少重塑的假设提供了支持。表1. 0 植入雷帕霉素涂层支架的患者病变处血管造影直径狭窄百分比(％，均值士SD 以及 “η =，，)
涂层植入后4-6个月12个月组别随访随访巴西10.6±5.7(30)13.6士8.6 (30)22.3士7.2 (15)荷兰14.7±8.822.4 士 6.4-支持雷帕霉素能减少负性重塑的假设的其他证据来自“第一次用于人体”临床计划中获得的血管内超声数据，如下表2所示。表2. 0 植入雷帕霉素涂层支架的患者的IVUS匹配数据
IVUS参数术后(η=)4个月随访(η=)12个月随访 (η=)平均近端血管面积(mm2)16.53 ±3.53 (27)16.31 士 4.3613.96 ±2.26 (13)平均远端血管面积(mm2)13.12±3.68 (26)13.53 士 4.17 (26)12.49 ±3.25 (14)数据显示近端或远端区域血管面积几乎没有减少，这表明在用雷帕霉素涂层支架处理过的血管内负性重塑受到抑制。除采用支架本身之外，还没有其他方案可以有效解决血管重塑问题。因此，雷帕霉素可以代表一种控制血管重塑现象的生物学方法。可以假设的是，雷帕霉素以多种方式起到减少负性重塑的作用。通过对受损后血管壁内的成纤维细胞增殖进行特异性抑制，雷帕霉素可以减少血管疤痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响与胶原形成或代谢有关的重要蛋白质的翻译。在优选的实施例中，利用局部递送装置递送雷帕霉素，以控制动脉段在球囊血管成形术后的负性重塑，通过这种方法减少或防止再狭窄。虽然可以使用任何递送装置，但优选的是递送装置包括具有可以洗脱或释放雷帕霉素的涂层或外皮的支架。该装置的递送系统可以包括局部输注导管，用来以管理员可控的速度递送雷帕霉素。在其他实施例中，可以采用注射针头。雷帕霉素也可以使用口服剂型或慢性可注射储库剂型或贴剂全身递送(雷帕霉素的递送时间为约7天至约45天)，最终达到足以抑制负性重塑的血管组织水平。当在使用或不使用支架的择期血管成形术前7天给药时，这种治疗方法可用于减少或防止再狭窄。从猪模型和兔模型获得的数据表明，通过使雷帕霉素在以(35-430 μ g/15-18mm 冠状动脉支架)的范围内的剂量从不易蚀聚合物支架涂层向血管壁内释放，新内膜增生的峰值减少量为50%至55%，如下表3所示。如下表4所示，这种减少作用(在约观-30天时达到最大)通常在猪模型中不会延续到第90-180天的范围内。表3. 0 雷帕霉素涂层支架的动物研究。数值为均值士均值的标准误差
研究持续时间支架1雷帕霉素N新内月葜面积 (mm2)变化％聚合物金属猪9800914天金属82.04±0.17IX+雷帕霉素153 pg81.66土 0.17*-42%-19%1X + TC300+雷帕霉素81·51±0·19*-47%-26%9900528天金属]02.29 土 0.2]93.91 士 0.60**1X + TC30+雷帕霉素130μδ82.81 土 0.34+23%IX+ TClOO+雷帕霉素120μ§92.62 土 0.21+14%9900628天金属124.57±0.46EVA/BMA 3X125.02 士 0.62+10%IX+雷帕霉素125μ§112.84±0.31***-43%-38%3X+雷帕霉素430μ8123.06 土 0,17***-39%-33%3X+雷帕霉素157μδ122.77±0.41"*-45%-39%9901128天金属113.09±0.27114.52±0.37IX+雷帕霉素189μ§143.05±0.35-1%3X十雷帕霉素/dex182/363 pg142.72 土 0.71-12%9902160天金属122.14±0.25IX+雷帕霉素181μ8122.95 土 0.38+38%9903428天金属85.24±0.58IX+雷帕霉素186μβδ2.47±0.33**-53%3X+雷帕霉素/dex185/369“g62.42±0.64**-54%2000128天金属61.81±0.09IX+雷帕霉素172μ§51.66±0.44-8%
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本发明涉及一种具有药物洗脱容器的裸金属支架。本发明涉及植入式医疗装置，可利用所述植入式医疗装置局部递送一种或多种药物或治疗剂，用于治疗多种病症，包括治疗生物有机体对所述植入式医疗装置的引入所起的反应。这些治疗剂可在受控和定向条件下从支架释放，使得所述一种或多种治疗剂到达正确的靶区，例如周边组织。

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