一种治疗瘘的植入物装置制造方法[0002]人体组织可以发生瘘，引发瘘的原因包括先天缺陷，创伤，组织感染以及克罗恩症(ChronJ s disease)。在诸多瘘中，肛管直肠瘘临床发病率高——在我国，其患病率占肛肠疾病的1.67%~3.6%，在国外等欧美发达国家的肛肠疾病发病率中位居第二位，其发病率为8%~25%。肛管直肠瘘，也称之为肛瘘，多由于肛门腺体感染而引起的肛周组织脓肿，通常无法自愈。脓肿可经过手术引流或自然流出，在感染组织处形成通道，被称为瘘道，瘘道在肛肠壁上的开口为原发 孔，一般称为内口，瘘道在肛周组织产生的开口为继发口，一般称为外□。[0003]肛瘘由于其瘘道的复杂程度可分为简单肛瘘(单一瘘道)和复杂肛瘘(多瘘道)。传统治疗方法中，一般简单肛瘘采用引流挂线法治疗，复杂肛瘘采用直肠黏膜瓣推移术治疗，临床上虽具有一定疗效，但由于在手术过程中会对肛门括约肌造成损伤，导致较高的术后失禁风险，复发率偏高。[0004]肛瘘治疗的另一种技术为肛瘘栓技术，其治疗特点无术后失禁的风险，但是由于其构造仅用于简单肛瘘治疗，无法适用于复杂肛瘘的治疗。[0005]中国专利申请200680023018.7和201110158543.2，公开了一种采用可塑材料卷制而成的移植物用于治疗瘘。可塑材料可为细胞外基质类的小肠粘膜下层材料，卷制采用片状材料卷拢成的螺旋层圆锥体移植物，公开的器械治疗肛瘘上存在多种局限性:其不足之一，是移植物构造为单一圆锥状结构，不适用于复杂肛瘘的治疗；其不足之二，是移植物采用片状材料螺旋卷拢而成，植入后自体组织长入方向与受体细胞贴附面(材料壁面)垂直，不利于初期组织初期液侵润和细胞爬行迁入，致使组织再生修复效果不佳，治疗细胞密度不均一；其不足之三，是移植物结构设计上无防止脱出的结构，肛瘘治疗中移植物有脱出的风险。[0006]中国专利申请200980119365.3在之前基础上进行改进，改进包括在移植物末端添加盖状结构，用于降低肛瘘治疗中移植物脱出的风险。但至今未对上文中所述的不足一和不足二进行改进。[0007]中国专利申请201110350823.3，公开了一种肛瘘栓的外形结构，通过力学分析发现，其虽然可以降低器械植入后脱落的风险，但不适用于复杂肛瘘的治疗。

[0008]本发明的目的是提供一种适用于简单肛瘘和复杂肛瘘、可防止脱出和阻隔肠道污物，同时，便于组织液浸润和细胞迁入、有利于组织修复的用于治疗瘘的植入物装置。
[0009]该治疗瘘的植入物装置，包括防护盖和设置在该防护盖内侧的牵引件，牵引件是多个；
该牵引件由柔性丝状物和经该柔性丝状物串联在一起的多个细胞支架膜片组成的细胞支架膜片组构成；
柔性丝状物的外端与防护盖联接，其内端穿过所述细胞支架膜片组形成牵引端。
[0010]防护盖包括便于贴附在肠管壁上的水平面和自该水平面外侧面边缘向外突起以防止肠道污物在防护盖周围堆积的突起部；
柔性丝状物外端与所述水平面的内侧面联接。
[0011]多个牵引件呈发散状设置于防护盖的内侧；
或其中之一作为主牵引件固定于防护盖内侧的中心点上，其余的牵引件作为附牵引件通过其上的附柔性丝状物 与主牵引件的主柔性丝状物连接。
[0012]附牵引件自所述主牵引件外端向内端、沿周向依次设置。
[0013]柔性丝状物是手术缝线:钛丝线、钛合金的丝线、可用于人体植入的有机塑料丝、不可吸收手术缝线和可吸收手术缝线中的任一种。
[0014]柔性丝状物的外端缝合或黏合或浇注在防护盖上。
[0015]细胞支架膜片组的形状是圆柱形、立方体形、棱锥形、圆锥形或与瘘道形状对应的圆锥台型。
[0016]细胞支架膜片组的堆垒高度为5~9cm。
[0017]防护盖由聚乳酸、聚已酸内脂、聚乙醇酸和聚羟基丁酸脂中的任一种制成，其厚度在0.1~0.5cm之间，表面面积在0.25~2.0Ocm2之间。
[0018]多个细胞支架膜片顺次布置、且相邻的细胞支架膜片4-0相互贴合在一起，所述柔性丝状物贯穿所述细胞支架膜片组、且其内端、外端均于该细胞支架膜片组的两端端面外打结，以保证一定厚度的细胞支架膜片组可在柔性丝状物上滑动而不会脱出；
或所述柔性丝状物连续打环扣从而在其上形成多个环扣结，而每一个细胞支架膜片则固定在相邻的环扣结之间；
或所述柔性丝状物连续打环扣从而在其上形成多个环扣结，组成细胞支架膜片组的多个细胞支架膜片，分段形成环扣段和贴合段，所述环扣段包括至少顺次相连的三个环扣结，且该三个环扣结中、相邻的两个环扣结之间至少固定有一个细胞支架膜片；贴合段由至少两个贴合在一起的细胞支架膜片构成；该环扣段和贴合段相邻或相间设置。
[0019]细胞支架膜片为细胞外基质材料或高分子合成材料。
[0020]细胞外基质材料是由哺乳动物小肠粘膜下层、哺乳动物心包、腹膜、皮肤组织和肌肉组织中的任一种制做的细胞外基质材料。
[0021]细胞外基质材料为完全去除细胞成分的细胞外基质材料；
或是未完全去除细胞成分的细胞外基质材料；
或是完全保留了细胞成分的细胞外基质材料。
[0022]细胞外基质材料是通过交联剂或采用紫外交联或热交联方式交联的细胞外基质材料；或是未交联的细胞外基质材料；交联剂是戍二醒试剂、点尼平试剂、1_ (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和环氧类试剂中的任一种。
[0023]高分子合成材料是由聚乳酸、聚已酸内脂、聚羟基丁酸脂，聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙脂、聚酯类有机塑性材料和膨化聚四氟乙烯中的任一种制成的高分子合成材料。[0024]细胞外基质材料是干燥形式或水合形式。
[0025]细胞支架膜片上复合有可用于人体的抗菌类药物。
[0026]抗菌类药物是庆大霉素、四环素类抗生素、链霉素、硝基咪唑类抗生素、磺胺类抗生素、莫西沙星、环丙沙星、土霉素中的任一种或多种的混合物。
[0027]防护盖为半球形或矩形。
[0028]本发明之用于瘘治疗的植入物装置与现有的瘘治疗的移植物相比，其优势在于: 本发明的多“足”(即牵引件)的技术方案，可以适用于临床上多瘘道的复杂肛瘘的治
疗，填补了目前已有报道的肛瘘治疗移植物治疗范围的空缺。
[0029]本发明肛瘘治疗植入物装置，细胞长入方向与细胞贴附壁面水平，有助于受体细胞的爬行迁移，利于组织长入。而目前已有报道的肛瘘治疗移植物其细胞长入方向与细胞贴附壁面垂直，其材料阻碍了受体细胞向瘘道的长入。
[0030]本发明为球形防护盖，其流线型设计较已有报道的肛瘘治疗移植物，具有有效防止肠道排泄物在肛瘘内口堆积，降低肠道污物进入瘘道的可能。
[0031]本发明之细胞支架膜片，可在柔性丝状物上自由滑动，可以根据瘘道实际形状调节植入物装置形状“足”的形状如圆柱形、立方体形、棱锥形、圆锥形或与瘘道形状对应的圆锥台型等，起到充分填充瘘道，组织修复的作用。
[0032]以下结合附图和实施例，对本发明做进一步说明，但不用来限制本发明的范围。



[0033]图1是5 “足”发散状植入物装置结构示意图；
图2是4 “足”树枝状 植入物装置结构示意图；
图3是3 “足”发散状植入物装置肛瘘修复示意图；
图4是3 “足”树枝状植入物装置肛瘘修复示意图。
[0034]附图标记说明:1、防护盖；2、牵引件；3、柔性丝状物；4、细胞支架膜片组；5、肛肠壁；6、肛瘘原发孔；7、肛瘘继发孔；8、瘘道；9、括约肌；1-0、水平面；1_1、突起部；2-0、主牵引件；2-1、附牵引件；3-0、牵引端；3-1、；3-2、；4-0、细胞支架膜片。

[0035]图1所示为一种治疗瘘的植入物装置，包括防护盖I和设置在该防护盖I内侧的牵引件2 (以下实施例中形象称之为“足”)，由此图不难看出，牵引件2是多个，可适用于多个继发孔的肛瘘治疗。且由此图清晰可见，牵引件2由柔性丝状物3和经该柔性丝状物3串联在一起的多个细胞支架膜片4-0组成的细胞支架膜片组4构成；柔性丝状物3的外端与防护盖I联接，其内端穿过细胞支架膜片组4形成牵引端3-0。
[0036]由此不难看出，该治疗瘘的植入物装置通过防护盖I防止肛瘘治疗中移植物的脱出，最重要的是，通过柔性丝状物3串联在一起的多个细胞支架膜片4-0组成的细胞支架膜片组4，保证细胞长入方向与细胞贴附壁面水平，有助于初期组织初期液侵润和细胞爬行迁入，利于组织长入，有助于组织的再生修复，确保了治疗效果，细胞生长密度均匀。
[0037]而，防护盖I包括便于贴附在肠管壁上的水平面1-0和自该水平面1-0外侧面边缘向外突起以防止肠道污物在防护盖I周围堆积的突起部1-1，为此，防护盖I的外形推荐选用图1所示的半球形，也可以选用矩形。
[0038]此处选用手术缝线如钛丝线、钛合金的丝线、可用于人体植入的有机塑料丝和可吸收手术缝线中的任一种作为柔性丝状物3，柔性丝状物3外端缝合或黏合或浇注在防护盖I上，具体是与水平面1-0的内侧面联接。
[0039]牵引件2的具体设置可以是图1中所示的5个牵引件2，呈发散状设置于防护盖I的内侧即每一个牵引件2的外端(朝向防护盖I的一侧的一端称为外端，是依据在使用时，该一端置于瘘道外或外边缘处，其另一端作为牵引端进入瘘道)；
或如图2所示，5个牵引件2中之一作为主牵引件2-0固定于防护盖I内侧的中心点上，其余的牵引件2作为附牵引件2-1通过其上的附柔性丝状物3-1与主牵引件2-0的主柔性丝状物3-2连接，附牵引件2-1自主牵引件2-0外端向内端、沿周向依次设置，环绕主牵引件2-0。此种结构，适用于继发孔较多、且呈树枝状分布(即连续且分支的多个瘘道)的复杂肛瘘的治疗。
[0040]为了增强治疗瘘的植入物装置的适用性，使其不仅适用于简单肛瘘的治疗，而且适用于复杂肛 瘘的治疗，特将细胞支架膜片组4的形状(即串联在一起的多个细胞支架膜片4-0的整体外形)做成圆柱形、立方体形、棱锥形、圆锥形或最能与瘘道形状对应的圆锥台型。
[0041]细胞支架膜片组4的堆垒高度为5~9cm。防护盖I由聚乳酸、聚已酸内脂、聚乙醇酸和聚羟基丁酸脂中的任一种制成，其厚度在0.1~0.5cm之间，表面面积在0.25~
2.0Ocm2 之间。
[0042]多个细胞支架膜片4-0通过柔性丝状物3串联一起构成细胞支架膜片组4的方式有三种:
贴合式:多个细胞支架膜片4-0顺次布置、且相邻的细胞支架膜片4-0相互贴合在一起，柔性丝状物3贯穿细胞支架膜片组4，且其(柔性丝状物3)内端、外端均于该细胞支架膜片组4的两端端面外打结，以保证一定厚度的细胞支架膜片组4可在柔性丝状物3上滑动而不会脱出；
环扣结式:柔性丝状物3连续打环扣从而在其(柔性丝状物3)上形成多个环扣结，而每一个细胞支架膜片4-0则固定在相邻的环扣结之间；
混合式(贴合式与环扣结式的混合固定方式):柔性丝状物3连续打环扣从而在其上形成多个环扣结，组成细胞支架膜片组4的多个细胞支架膜片4-0，分段形成环扣段和贴合段；环扣段包括至少顺次相连的三个环扣结，且该三个环扣结中、相邻的两个环扣结之间至少固定有一个细胞支架膜片4-0 ;贴合段由至少两个贴合在一起的细胞支架膜片4-0构成；该环扣段和贴合段相邻或相间设置。
[0043]上述细胞支架膜片4-0为细胞外基质材料或高分子合成材料，细胞外基质材料可以是由哺乳动物小肠粘膜下层、哺乳动物心包、腹膜、皮肤组织和肌肉组织中的任一种制做的细胞外基质材料；
细胞外基质材料可以为完全去除细胞成分的细胞外基质材料；或是未完全去除细胞成分的细胞外基质材料；或是完全保留了细胞成分的细胞外基质材料，其差异在于植入受体后可引起受体免疫反应的强弱。
[0044]细胞外基质材料是通过交联剂或采用紫外交联或热交联方式交联的细胞外基质材料；或是未交联的细胞外基质材料；交联剂是戊二醛试剂、京尼平试剂和环氧类试剂中的任一种。
[0045]上述高分子合成材料可以是由聚乳酸、聚已酸内脂、聚羟基丁酸脂，聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙脂、聚酯类有机塑性材料和膨化聚四氟乙烯中的任一种制成的高分子合成材料。
[0046]细胞外基质材料可以是干燥形式，也可以是水合形式，当其为干燥形式时，可以采用的干燥方式为不超过60°C的干燥方式，包括但不限于冷冻干燥，层流干燥、真空干燥和自然晾干。
[0047]细胞支架膜片4-0可作为受体细胞的支架，便于组织修复与重建；同时细胞支架膜片也可以通过直接将具有一定功能的药物涂抹，和(或)浸润于其中，成为一种载药体，便于治疗。作为载药体时，细胞支架膜片4-0上复合有可用于人体的抗菌类药物，抗菌类药物是庆大霉素、四环素类抗生素、链霉素、硝基咪唑类抗生素、磺胺类抗生素、莫西沙星、环丙沙星、土霉素 中的任一种或多种的混合物。
[0048]以上为对图1、2所示的治疗瘘的植入物装置的基本介绍，现结合附图对该治疗瘘的植入物装置的应用做举例说明:
实施例1，治疗瘘的植入物装置(以下简称植入物装置)修复肛管直肠瘘(以下简称肛
瘘):
通过常规手术探明瘘道形状，如图3所示，瘘道在肛瘘原发孔6处呈发散状，穿过括约肌9，在肛门周围生成3个肛瘘继发孔7。
[0049]选用图3所示的3 “足”(即牵引件2为4个)发散状植入物装置修复上述复杂肛瘘，本植入物装置的细胞支架膜片选用脱细胞粘膜基质制做的膜片，每一细胞支架膜片组4的堆垒高度分别为8Cm、8Cm、8Cm和8cm，采用可吸收手术缝线串联多个细胞支架膜片，防护盖I采用聚乳酸制做的半球形硬片，可吸收手术缝线缝合固定，将植入物装置的“足”和防护盖I连接。
[0050]手术时先将可吸收手术缝线从肛瘘原发孔6穿入，从肛瘘继发孔7穿出，牵引植入物装置的“足”进入清创后的瘘道，同时将防护盖I与肛肠壁5缝合，肛瘘继发孔7不缝合，纱布包扎，术后施以常规护理。
[0051]本实施例中:防护盖I为聚乳酸；柔性丝状物3为可吸收手术缝线，其外端与防护盖I的缝合在一起；细胞支架膜片为哺乳动物小肠粘膜下层制做的细胞外基质材料；该细胞外基质材料为完全去除细胞成分的细胞外基质材料，细胞外基质材料进行50 - 60°C的干燥方式；细胞外基质材料发挥功效前采用25kGy辐照灭菌；细胞外基质材料，是通过交联剂戊二醛试剂交联的细胞外基质材料。
[0052]细胞支架膜片组4的形状大小与瘘道的形状相适应，为圆锥台型，使用时将具有一定功能的药物涂抹其中，成为一种载药体。
[0053]实施例2:植入物装置修复肛管直肠瘘(以下简称肛瘘)
通过常规手术探明瘘道形状，如图4所示，主瘘道在肛肠壁5的肛瘘原发孔6处，穿过括约肌9，并在肛门周围生成个肛瘘继发孔7，同时呈树枝状生成两个附瘘道，形成复杂肛瘘。
[0054]选用图4所示的3 “足”树枝状植入物装置修复上述复杂肛瘘，本植入物装置的细胞支架膜片选用膨化聚四氟乙烯材质的膜片，每一细胞支架膜片组4堆垒高度为分别为9cm,6cm和5cm,采用钛丝串联细胞支架膜片，并且与聚已酸内脂材质的防护盖I烧注固定。
[0055]手术时将6cm和5cm的“足”滑动到适当位置，保证细胞支架膜片组4与防护盖I间的柔性丝状物3的长度与肛瘘原发孔6到其对应瘘道的长度一致。再将钛丝从肛瘘原发孔6穿入，从肛瘘继发孔7穿出，先牵引两个附瘘道的“足”进入清创后的瘘道，再牵引主瘘道的“足”进入清创后的瘘道，同时将防护盖I与肛肠壁5缝合，肛瘘继发孔7不缝合，纱布包扎，术后施以常规护理。
[0056]此实施例中，防护盖I由聚已酸内脂制成；柔性丝状物3是钛或钛合金的丝线，可浇筑或粘合在防护盖I的内侧面(防护盖I与肛肠壁贴合的一面)；细胞支架膜片为膨化聚四氟乙烯制做的高分子合成材料；细胞支架膜片组4的形状大小与瘘道的形状相适应一为圆锥台型，植入物发挥功效前采30kGy辐照灭菌，使用时将具有一定功能的药物涂抹其中，成为一种载药体。 [0057]实施例3:植入物装置修复肛管直肠瘘(以下简称肛瘘)
通过常规手术探明瘘道形状，主瘘道在肛肠壁的肛瘘原发孔处，穿过括约肌，并在肛门周围生成肛瘘继发孔，为简单肛瘘，选用图2或4所示的多“足”树枝状植入物进行肛瘘修复，先将植入物的“分足”(附牵引件)剪掉，仅保留“主足”(主牵引件)，进行修复手术。
[0058]本植入物的防护盖为聚乙醇酸；柔性丝状物为不可吸收的手术缝线；细胞支架膜片选用牛真皮基质制做的细胞外基质材料，该细胞外基质材料为完全去除细胞成分的细胞外基质材料，细胞外基质材料进行冷冻干燥的干燥方式；细胞支架膜片组的形状大小与瘘道的形状相适应，为圆锥型，植入物在发挥功效前采用环氧乙烷灭菌。
[0059]实施例4:植入物装置修复肛管直肠瘘(以下简称肛瘘)
通过常规手术探明瘘道形状，如图4所示，主瘘道在肛肠壁5上的肛瘘原发孔6处，穿过括约肌9，并在肛门周围生成肛瘘继发孔7，同时呈树枝状生成两个附瘘道，形成复杂肛瘘。选用5 “足”树枝状植入物装置修复上述复杂肛瘘，本植入物装置的细胞支架膜片选用猪小肠粘膜基质材料的膜片，高度为分别为9Cm，8Cm、8Cm、6Cm和6cm，采用钛丝串联细胞支架膜片，并且与聚羟基丁酸脂材质的防护盖缝合固定。
[0060]手术时将可滑动的“足”滑动到适当位置，保证细胞支架膜片组4与防护盖I间的柔性丝状物3的长度与肛瘘原发孔6到其对应瘘道的长度一致。再将钛丝(即柔性丝状物3)从肛瘘原发孔6穿入，从肛瘘继发孔7穿出，先牵引两个附瘘道的“足”进入清创后的瘘道，再牵引主瘘道的“足”进入清创后的瘘道，同时将防护盖与肛肠壁缝合，肛瘘继发孔不缝合，纱布包扎，术后施以常规护理。
[0061]此实施例中，防护盖为聚羟基丁酸脂；柔性丝状物是钛丝；细胞支架膜片为猪小肠粘膜基质下层制做的细胞外基质材料，细胞外基质材料，为部分去除细胞成分的细胞外基质材料，细胞外基质材料进行45°C的真空干燥方式干燥，细胞外基质材料，是通过交联剂京尼平试剂交联的细胞外基质材料，并且发挥功效前采用25kGy辐照灭菌；使用时将具有一定功能的药物涂抹其中，成为一种载药体，即细胞支架膜片上复合有可用于人体的抗菌类药物，抗菌类药物是庆大霉素、四环素类抗生素、链霉素、硝基咪唑类抗生素、磺胺类抗生素、莫西沙星、环丙沙星、土霉素中的任一种或多种的混合物。
[0062]综上所述，以上各实施例提供的用于瘘治疗的植入物装置与现有的瘘治疗的移植物相比，其优势在于:
多“足”(即牵引件)的技术方案，可以适用于临床上多瘘道的复杂肛瘘的治疗，填补了目前已有报道的肛瘘治疗移植物治疗范围的空缺。
[0063]细胞长入方向与细胞贴附壁面水平，有助于受体细胞的爬行迁移，利于组织长入。而目前已有报道的肛瘘治疗移植物其细胞长入方向与细胞贴附壁面垂直，其材料阻碍了受体细胞向瘘道的长入。
[0064]球形防护盖，其流线型设计较已有报道的肛瘘治疗移植物，具有有效防止肠道排泄物在肛瘘内口堆积，降低肠道污物进入瘘道的可能。
[0065]细胞支架膜片，可在柔性丝状物上自由滑动，可以根据瘘道实际形状调节植入物装置形状“足 ”的形状如圆柱形、立方体形、棱锥形、圆锥形或与瘘道形状对应的圆锥台型等，起到充分填充瘘道，组织修复的作用。