专利名称：用于治疗和预防免疫重建炎症综合征(iris)的血浆衍生的免疫球蛋白的制作方法用于治疗和预防免疫重建炎症综合征(IRIS)的血浆衍生的免疫球蛋白本发明涉及用于治疗或预防免疫重建炎症综合征(IRIS)的血浆衍生的免疫球蛋白。此外，本发明涉及到治疗IRis的组件的试剂盒，其包括(a)血浆衍生的免疫球蛋白；(b)使用说明，其用于在治疗IRIS中时给药血浆衍生的免疫球蛋白；和((3)任选的治疗性活性化合物/药物。在本说明书中，引用了包括专利申请和制造商手册的许多文件。这些文件的公开内容(然而并不被会认为与本发明的可专利性相关)因此通过引用将其整体引入。更具体地说，所有参考文件均以相同程度通过引用被引入，该程度如同特定和单独地指明通过引用引入每篇单独文件。免疫重建炎症综合征(IRIS)是一种病理状态，其特征是免疫抑制终止之后的免疫系统的平衡失 调，导致病理炎症和/或自身免疫性损害。例如，开始抗逆转录病毒疗法/高效抗逆转录病毒疗法(ART/HAART)后，IRIS已在AIDS患者的核心亚群中可见。已经描述了，开始ART之后的免疫系统修复导致以前受抑制免疫系统的超调/反弹由此产生炎症反应(Wagner, Z.Rheumatol.67(2008), 284-289)。Beizhuisen 和 Geerlings (The NetherlandsJournal ofMedicine 67 (2009)，327-332)讨论了与IRIS发展提高的风险相关的四个因素:低基线CD4T细胞数量，显著的病毒学反应，在开始ART时与机会性感染相关的提高的抗原负荷以及，最后，机会性感染后及早开始ART。从这些综述中显现治疗IRIS的选择是有限的。所提及的是停止ART，其是皮质类固醇给药和特异性病原体疗法。显然，所有选择与或多或少的严重副作用相关。虽然基本机制仍不清楚，且不希望受制于理论，IRIS临床症状是如上所述的那些病理性炎症。免疫恢复性玻璃体炎(IRV)也在进行HAART治疗的AIDS患者中可见(Henderson et al., Br.J.0phtalmol 83 (1999)，540-545)，其也被视为 IRIS 的一种形式。IRIS不仅在AIDS患者开始ART后可见，而且在免疫抑制被清除的其他情况也可见。例如，移植患者接受免疫抑制治疗，其在感染发展时可能需要暂停。在一份来自Singhet al., Transplantation 80 (2005)，1131-1133病例报告中，许多患者接受了肾移植并遭受新生隐球菌(Cyptococcus neoformans)发展的IRIS (IRS)感染,这是必须暂停免疫抑制治疗的结果，这在大部分情况下会导致移植的同种异体移植排斥。作者认为在机会性感染发生开始时减少免疫抑制抵消该现象。免疫抑制也可能由影响免疫系统的治疗性抗体疗法所引起。例如，那他珠单抗是一种结合α4β I和α4β7整联蛋白α链的单克隆抗体。α 4 β1-整联蛋白存在于淋巴细胞和单核细胞的表面(但通常不是嗜中性粒细胞)，还存在于一亚组定向造血干细胞(AlonR et al J CellBiol (1995)，128(6):1243-1253;Johnston B, Kubes P.,Tmmunol Today(I999), 20 (12): 545-550; Arroyo AG et al Cell (1996)，85 (7): 997-1008)。那他珠单抗与α4β1整联蛋白的结合防止了活化淋巴细胞通过血脑屏障粘附和血细胞渗出(Coisne Cet al J Immunol (2009)，182(10):5909-5913)。那他珠单抗已证明在多发性硬化症(MS)二期三次试验的疗效(Polman CH et al., N Engl J Med (2006)，354 (9): 899-910; RudickRA, Panzara MA.，Biologies (2008), 2 (2): 189-199)，这表明其作为高活性、复发缓解型病例的单一疗法。然而，越来越多接受较长时间周期那他珠单抗治疗的MS患者发生了进行性多灶性白质脑病(PML)。这是一种罕见的，可能由JC病毒(JCV)造成的脑脱髓鞘疾病。JCV暴露在人类中非常普遍，大约50%成年人是IgG血清反应阳性和估计20%尿液中带有 JCV (Egli Aet al., J Infect Dis (2009) ; Knowles WA et al., J MedVirol (2003) ,71 (1): 115-123)。该病发生在免疫妥协人群中(如用免疫抑制药物治疗的患者或HIV患者)，导致非炎症裂解反应以及少突胶质细胞和星形胶质细胞的死亡。这些患者中的PML治疗通常涉及清除那他珠单抗，如通过血浆交换和免疫吸附。然而，在清除那他珠单抗后(即终止/停止/清除免疫抑制)，一些患者随后发生IRIS。一个由Wenninget al (N.Engl.J.Med.361 (2009)，1075-1080)报告的案例中，该患者用甾类成功治疗IRIS。用其他免疫调节抗体如利妥昔单抗(抗-⑶20)和依法珠单抗(抗-⑶Ila)治疗，也导致 PML 可见(Carson et al, Lancet Oncology 10 (2009)，816-823，Allison etal., Nat.Biotech.28(2010), 105-106)。血浆衍生的免疫球蛋白以及优选IVIG已被用于治疗各种如此的免疫调节药源性疾病。在一些情况下，使用IVIG治疗并不成功。例如，Langer-Gould et al.(2005)N, Engl.J.Med.353，375-381报告一例患有MS的患者，在使用干扰素β -1a和那他珠单抗治疗期间发生PML。尽管使用西 多福韦，皮质类固醇及IVIG进行治疗，在停止那他珠单抗治疗后患者的病情恶化。然而，在使用阿糖胞苷全身治疗后，他的病情得到改善。作者指出，患者后来也显示出与 IRIS 相符的症状。Padate et al, Clin.Lab.Haem.28 (2006)，69-71 报告了一个复发性淋巴浆细胞样淋巴瘤的病例，其对利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙化疗有反应。然而，患者后来出现胃肠炎和败血症的症状。虽然他最初对IVIG联合广谱抗菌素，阿昔洛韦，更昔洛韦，以及红霉素治疗有症状反应，但其病情恶化且14周后死亡。Striive etal.Arch.Neurol.64(2007)描述了 PML可能是MS患者使用那他珠单抗治疗的后果。尽管IVIG被讨论为治疗PML的几个潜在手段之一，但是作者承认没有用于治疗PML的制剂显示提供任何令人信服的临床改进。其他报告认定IVIG是一个有用的治疗手段，其用于在由免疫抑制引起的各种疾病(但非IRIS)中的症状缓解；无论是单独或与其他免疫调节药物联合使用。因此，Trappe et al.描述了 IVIG在治疗接受肝移植的EBV-感染患者中的用途。移植后，可能是由于EBV-感染，患者发展移植后淋巴增生病(PTLD)0使用利妥昔单抗、抗-CD20单克隆抗体治疗、以及化疗和抗病毒治疗的治疗并没有显著改善患者的情况。另一方面，IVIG治疗导致患者更快速恢复。Ahmed et al., N.Engl.J.Med.355(2006)，1772-1778描述了用利妥昔单抗和IVIG治疗一种自身免疫性疾病寻常性天疱疮。单一 IVIG被发现治疗该疾病并不成功。相反，作者总结，所观察到的临床反应归因于利妥昔单抗，也可能归因于协同效应，该效应归功于利妥昔单抗和IVIG的作用。Cooperet al, British Journal of Hematology 146 (2009), 120-122 报告一个尤其是患有淋巴结病的10岁男孩的病情，用利妥昔单抗治疗该男孩。由于用利妥昔单抗治疗后B细胞数量迅速下降的事实，用IVIG治疗患者，尤其用于预防潜在感染。IVIG给药显著改善患者的状况。Hartung et al, Clin.Exp.1mmunol.158 (Suppl I), 23-33 (2009)综述了在不同临床环境下IVIG的用途。例如，IVIG已和利妥昔单抗联用，例如，在HLA-致敏移植患者中治疗移植排斥。Sharma et al., Blood 96 (2000)，1184-1186 讨论了 IVIG 在治疗由细小病毒 B19 感染造成的单纯红细胞再生障碍中的有益作用，其中的病毒感染是患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者进行利妥昔单抗-诱导免疫抑制的后果。Harvey, Supplemental Pharmacotherapy25 (2005)，85S-93S概述了 IVIG的不同应用，包括在传染病或自身免疫性疾病中的给药。WO 2008/083680 描述了含有大量抗-dsDNA 抗体的 Cohn/Oncley 组分 II/III (Cohn/Oncleyfractions II/III)在治疗肾小球肾炎和Wegener’ s肉芽肿中的用途。如上所述，IRIS的治疗在医药领域依旧是一个严重的问题。虽然各种治疗方法已被采用，但所有这些方法都伴有不良的副作用，其中一些性质相当严重。因此，仍然需要提供不同的办法，除了其效力，所述方法尤其应该更有利于患者的健康。通过提供以权利要求为特征的实施方案，该问题得以解决。如所附的实施例所示，IVIG令人惊奇地改进两位患者的总体情况而其他治疗实施方案均失败。这些例子可以作为血浆衍生的免疫球蛋白和优选的IVIG可成功用于IRIS治疗的原则证明。此外，现有技术中IRIS治疗存在的一个问题，即必须给予与更严重的副作用相关的化合物，这在血浆衍生的免疫球蛋白给药时不会出现。这一发现开辟了现有技术所知的所有类型IRIS的意想不到的临床治疗选择。正如结合相关现有技术已经讨论的，血浆衍生的免疫球蛋白已被用于不同的临床环境。然而，现有技术没有公开也没有暗示在IRIS治疗或预防中使用血浆衍生的免疫球蛋白，特别是IVIG或SCIG制剂。因此，本发明涉及的第一个实施方案是用于治疗或预防免疫重建炎症综合征(IRIS)的血浆衍生的免疫球蛋白。根据本发明，“血浆衍生的免疫球蛋白”意指任何来自哺乳动物和优选人类血浆的多克隆抗体成分。在这方面，术语“抗体”可以与术语“免疫球蛋白”互换使用。血浆的供体应该是如现有技术定义的健康的。优选的是，若干健康供体(优选多于20，更优选多于100，甚至更优选多于500，最优选多于1000)的血浆被混合和任选进一步加工。优选的是，免疫球蛋白成分由混合血浆浓缩而来，更优选，免疫球蛋白由混合血浆纯化而来,最优选的免疫球蛋白经过纯化和浓缩。最优选，使用纯化和浓缩免疫球蛋白G (IgG)0术语“抗体”在本文中还包括其衍生物或其片段，其仍然保留结合特异性。这些片段包括，尤其是Fab片段，F(ab’)2或Fv片段。此外，本发明涵盖把非血浆衍生的抗体加入到血浆衍生的免疫球蛋白中。根据本发明，可被添加到血浆衍生的免疫球蛋白中的非血浆衍生的抗体可以是，例如，多克隆或单克隆的。此处使用的抗体包括那些Ig类群的IgM、IgG和IgA。术语“抗体”还包括衍生物或其片段，其仍然保留结合特异性。这些片段包括，尤其是Fab片段，F(ab’)2，Fv片段或scFv衍生物。抗体及其片段的生产技术在现有技术中是公知的，例如Harlow and Lane^Antibodies, A Laboratory Manual", ColdSpring Harbor LaboratoryPress, 1988 以及Harlow and Lane“UsingAntibodies:A Laboratory Manual ^Cold SpringHarbor LaboratoryPress, 1998中已知的。抗体也包括如嵌合的，人源化的，碳水化合物结构优化的和完全人类抗体的 实施方案。现有技术中已知可用于制备这些抗体和/或片段的各种工艺。此外，针对制备单链抗体描述的技术可经调整而适用于制备如上描述的单链抗体或其片段等。另外，转基因动物可用于表达人源化或甚至完全人类抗体或其片段。最优选，加入的抗体是单克隆抗体。这种单克隆抗体可能是，例如但不限于，非-B细胞特异性抗体，如整联蛋白特异性抗体，如那他珠单抗。为了制备单克隆抗体，提供用连续细胞系培养制备的抗体的任何技术均可使用。该技术的例子包括最早在Kfthler和Milstein Nature256 (1975)，495-497描述并在现有技术中进一步发展的杂交瘤技术，三源杂交瘤技术，人类B-细胞杂交瘤技术(Kozbor, Immunology Today 4 (1983)，72)和生产人类单克隆抗体的 EBV-杂交瘤技术(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, AlanR.Liss, Inc.(1985)，77-96)。在本发明的上下文中还设想术语“抗体”包括可在细胞中表达的抗体结构，例如可以在尤其是病毒或质粒载体之中转染和/或转导的抗体结构。一旦获得了抗体，抗体自身或编码其的DNA可被测序，这提供小或大规模通过重组技术产生抗体的信息。重组抗体的生产方法已被本领域技术人员所熟知。重组抗体还可以进一步修饰，如通过转换同种型，亲和力成熟技术，改变效应子功能的修饰，改变糖基化的修饰等。本领域技术人员熟知这些技术。术语“免疫重建炎症综合征(IRIS)”或“免疫重建综合征(IRS)"指这样一种患者的病症，其中，免疫抑制的起因可能是潜在疾病(如AIDS)的结果，或各种抑制免疫系统治疗(如移植后，为治疗炎症或自身免疫性疾病)的结果，所述起因被终止或清除，并且作为免疫抑制终止的后果，免疫系统超调和反应伴有压倒性炎症应答和/或自身免疫性损伤。炎症应答的突然升高通常导致 如发热的症状和受感染组织损害的潜在恶化，这往往发展成为一种危及生命的状况。这种综合征最常见与感染原因相关，如机会性或亚临床感染。IRIS可能与病毒感染，细菌、分枝杆菌、真菌、原生动物或蠕虫感染，恶性肿瘤，自身免疫病症或其他非感染性炎症病症相关。它可能是局部的或同时涉及多个器官系统。它可能是轻度或甚至危及生命的，尤其是当涉及中枢神经系统，或并发症如气道损伤，器官衰竭，或器官破裂发生时。还包括CMV免疫恢复性玻璃体炎，其通常发生在ART之前治疗CMV玻璃体炎的AIDS患者中，该炎症会危及视力。本发明还涵盖与血浆衍生的免疫球蛋白联用的治疗性活性化合物在IRIS治疗中的用途。这些附加的化合物可能是与血浆衍生的免疫球蛋白同时给药或相对于血浆衍生的免疫球蛋白以依次的方式给药。这些药剂的例子可能包括，但不限于，抗生素，抗真菌化合物，抗病毒化合物和皮质类固醇。在优选的实施方案中，血浆衍生的免疫球蛋白是血浆衍生的免疫球蛋白G (IgG),更优选人血浆衍生的IgG，甚至更优选是静脉内注射免疫球蛋白G (IVIG)或皮下免疫球蛋白 G (subcutaneousimmunoglobulin G) (SCIG)0术语“静脉内注射免疫球蛋白G”，简称“IVIG”指的是一种从大量(通常至少1000个)健康个体血浆中获得的混合多特异性免疫球蛋白G治疗性制剂。它通常包含不同Ig类群如IgA或IgM(通常小于2%IgM或IgA，优选小于1%)的微量的免疫球蛋白。通常免疫球蛋白是>90%IgG，更优选>95%IgG，甚至优选>98%IgG。术语“健康个体”是指符合当前(献血时)标准有资格献血的个体，该标准为本领域技术人员所熟知且铭记该资格标准会受到不断的改进和变化。IVIG是指一个产品，以及优选的给药途径，即静脉注射。另一方面，IVIG也可以由其他途径给药如皮下给药。在优选的实施方案中，所提供的IVIG是包含至少5%(w /V)免疫球蛋白，更优选至少8%免疫球蛋白，甚至更优选至少10%免疫球蛋白的溶液。该溶液可能包含其他成分如稳定剂，如氨基酸如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麦芽糖，山梨醇，白蛋白，烟酰胺，PEG 或其他。最优选的 IVIG 是 Privigen 或 Sandoglobulin ./Carimune。术语“皮下免疫球蛋白G”，简称SCIG，依照本发明，是指一种混合免疫球蛋白G的治疗性制剂，如IVIG，但被制备用于皮下给药。在另一个优选的实施方案中，所提供的SCIG是包含优选至少10% (w / v)免疫球蛋白，更优选至少15%免疫球蛋白，最优选约20%免疫球蛋白的溶液。该溶液可能包含其他成分如稳定剂，如氨基酸，如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麦芽糖，山梨醇，白蛋白，烟酰胺，PEG，聚山梨醇80或其他。最优选，SCIG是Vivaglobin 或 Hizentra 。在优选的实施方案中，本发明涉及如上所述的治疗或预防IRIS的血浆衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出现是由于免疫抑制的终止。在本发明的进一步优选的实施方案中，血浆衍生的免疫球蛋白是在免疫抑制终止之前，同时，或之后给药。在优选实施实施方案，IRIS的出现是治疗性活性化合物或“药物”的活性所导致。本文中所使用术语“药物”包括化学合成的分子以及生物制备的分子，如单克隆或多克隆抗体或其它治疗活性蛋白质或核酸。它可能还包括其他治疗剂，如细胞，如白细胞，包括干细胞，例如包括其亚群的T细胞，如调节性T细胞，T辅助细胞或细胞毒性T细胞。细胞可从患者中清除，修饰，调节或体外/离体浓缩，然后重新导入患者(如自体调节性T细胞)。例如，AIDS患者中IRIS的出现可由抗逆转录病毒药物治疗所导致，尤其是不同的抗逆转录病毒药物联用，如核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷酸逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，进入或融合抑制剂，成熟抑制剂，病毒抑制药，或广谱抑制剂。特别是抗逆转录病毒化合物的联用是用于产生HIV复制多重障碍，从而减少病毒粒子产生数量和减少产生对某种药物抗药性的突变出现的可能性。如果针对某种药物产生抗药性的突变出现，那么联用的其他药物应该用于抑制抗药性突变体的复制。用于最初方案的药物联用的例子为:依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定，依非韦伦+替诺福韦+恩曲他滨，用利托纳韦增强的洛匹那韦+齐多夫定+拉米夫定，或用利托纳韦增强的洛匹那韦+替诺福韦+恩曲他滨。因此，在发明优选的实施方案中，药物是抗病毒药物，优选抗逆转录病毒药物，优选如上所述的抗逆转录病毒药物的组合，其用于治疗HIV感染如HIV-1或HIV-2感染。在另一个优选实施方案中，IRIS的出现是由于药物活性的停止。停止药物的活性优选通过停止药物的给药而实现。在本发明的实施方案中，外服药物的停药将是导致IRIS发展的最初的事件。例如，外服药可能是治疗性单克隆抗体，如嵌合或人源化抗体，例如广泛应用在多发性硬化症(MS)治疗中的那他珠单抗。如上所述，在罕见的情况下，用抗体如那他珠单抗治疗将导致PML发病，这可能是通过激活JC病毒而导致发病。这通常需要停止抗体给药，或甚至血浆交换和免疫吸收以积极消除抗体。随后，免疫系统会显示对病毒如JC病毒和其他将发展为IRIS临床症状的微生物的增强应答。在本发明的实施方案中，药物也可能是基于细胞的疗法。例如，免疫抑制可能由调节性T细胞给药所引起，尤 其是患者自身的调节性T细胞，其可以离体培养和重新导入患者以平复免疫应答。终止这种治疗可能会导致IRIS的发展。根据本发明且不希望受任何科学理论的约束，相信血浆衍生的免疫球蛋白有助于恢复患者的免疫平衡。这适用于其中IRIS是由药物活性或药物活性停止所引起的实施方案。在IRIS的出现由停止药物活性引起的情况下，在另一个优选的实施方案中，在停药之前，如在移植后，或在治疗慢性炎症病症、如自身免疫性疾病、如类风湿性关节炎、炎症性肠病、或神经炎症、如多发性硬化症中，长时间使用药物。长期使用通常时间超过一个月，优选超过2个月，甚至更优选超过3个月，最优选的时间超过6个月，一年，或2年。通常，药物是一种免疫调节药物，优选是免疫抑制药物。优选的是，药物是一种免疫调节抗体。在不同的优选实施方案中，药物是一种非-B细胞特异性抗体。根据这种实施方案的抗体可以是本文中针对抗体如上描述的任何类型抗体。“非-B细胞”特异性抗体是一种与非独占地存在于B细胞的表位/受体特异性结合的抗体，如 CD 20，CD 19，或 CD21。术语“特异性结合”与“特异性相互作用”互换使用，根据本发明是指抗体没有或基本没有与类似结构的表位发生交叉反应。被研究的一组抗体的交叉反应性可被测试，例如，通过评估所述抗体组在常规条件下与感兴趣表位以及与一些或多或少(结构和/或功能)密切相关表位的结合。只有那些与感兴趣表位在其相关环境(如蛋白质结构的某一特定膜体)中结合，但不会或基本上不会和任何其他表位进行特异性结合的抗体才被认为是针对感兴趣表位而言特异性的，因此才被认为是根据本发明所述的抗体。相应的方法在例如Harlowand Lane, 1988and 1999, 1c cit中进行描述。属于这一定义的抗体包括那他珠单抗,依法珠单抗，阿仑珠单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗(certoIizumab),英夫利昔单抗，巴利昔单抗，达珠单抗，维西珠单抗，扎木单抗，鲁利珠单抗，罗维珠单抗和类似的单克隆抗体。根据本发明还涵盖的是药物特异性靶向性T细胞，如贝拉西普(Bristol-Myers-Sqibb)0贝拉西普是T细胞抑制剂,更具体地是由连接CTLA-4胞外结构域的人类IgG I的Fe-片段组成的融合`蛋白。这种药物的另一个例子是阿巴他塞(Orcenia)。在更优选实施实施方案中，非-B细胞特异性抗体是一种整联蛋白特异性抗体。整联蛋白是多肽/蛋白质，典型的是位于细胞表面的跨膜受体。功能上，他们调节细胞和其他细胞或细胞外基质(ECM)之间的粘附。整联蛋白与其他蛋白如细胞粘附分子，选择素或钙粘素一同发挥功能。更优选的是，对整联蛋白具有特异性的抗体是抗-整联蛋白α 4特异性抗体。这种抗体最佳例子和根据本发明特别优选的实施方案就是此处之前已经描述其临床使用和性能的那他珠单抗。本发明还涉及用于治疗IRIS的组件的试剂盒，包括(a)血浆衍生的免疫球蛋白；(b)使用说明，其用于在治疗IRIS中给药血浆衍生的免疫球蛋白和任选的(c)治疗性活性化合物/药物。该组件的试剂盒的组成部分可能包含在一个或不同的容器，如一个或多个小瓶中。血浆衍生的蛋白可以是液体或固体形式(例如冷冻干燥后)以延长保质期。如果是处于液态形式，血浆衍生的蛋白可包括添加剂如稳定剂和/或防腐剂如脯氨酸，甘氨酸或蔗糖，也基本上是为了延长保质期。组件的试剂盒可能包含不同的化合物，如治疗性活性化合物/药物(根据该术语在本文中的定义)，其与血浆衍生的蛋白同时或依次给药。这种化合物可能具有不同的性质，如维生素，抗生素，抗病毒药物等。在任何情况下，使用说明包括血浆衍生的蛋白治疗IRIS的使用指导。它们可能还包含如何制备血浆衍生的蛋白(如关于冻干血浆衍生的蛋白稀释或重组)的信息。它们可能还包括关于给药剂量和频率的指导。该组件的试剂盒可以是药物组合物形式(附有所提及的使用说明)。根据本发明，术语“药物组合物”涉及给药于患者的组合物，优选人类患者。本发明的药物组合物包括上述单独或组合的化合物。该组合物可以是固体(将再次重组)或液体形式。液体形式是优选的。本发明的药物组合物可以任选和另外包括药学上可接受的载体。该药物组合物可全身给药，如静脉内给药或皮下给药。与合适给药剂量相符的给药方案将由主治医生和临床因素所决定，所述临床因素可能尤其取决于病症阶段或严重性。在本发明组件的试剂盒优选的实施方案中，该血浆衍生的免疫球蛋白是血浆衍生的IgG，优选人血浆衍生的IgG，最优选是IVIG或SCIG。附图显示:附图1:进行性多灶性白质脑病(PML)颅部MRI的过程(病例报告I)第一行显不由于怀疑复发于2009年I月14日而完成的MRI。轴向和冠状T2-加权非增强(左(该时间点不做轴向水衰减序列)和中间图像)和对比增强T1-加权图像显示很少室周的、非增强病灶，该 病灶与多发性硬化症一致(箭头)。第二 (至第四)行显示2009年8月29日完成的轴向水衰减(左)，冠状T2-加权(中)和对比-增强T1-加权的随访MRI图像。初步显示在右中部区域一个新的，高信号，微弱钆(gd)-增强,皮质下带状病灶,其显示没有占位效应(mass effect)和分让出皮质(sparingthecortex)(箭头)。第二个小高信号和非gd_增强病灶还可见在同侧，呈嘴状(短箭头)。2009年9月28日完成的MRI (第三行)显示高信号病灶的轻微发展(左和中间图像)并确认稀疏环形gd-增强(右)。2009年11月23日高信号急剧恶化，且同时在右中部区域(左和中)可见融合病灶。相关T1信号为低信号，gd-增强更加突出。下一行显示2010年I月28日完成的轴向和冠状水衰减(左和中(该时间点不做冠状T2加权序列)和对比-增强-T1加权随访MRI图像。融合，右侧顶枕病灶略微变得更小(左和中)，带状的gd-增强持续而点状gd-增强模式轻微可逆。附图2:脑活检材料的组织学(病例报告I)组织学显示主质慢性淋巴细胞性炎症的迹象(A:苏木精和曙红)。⑶4+-T细胞(B)与⑶8+-T细胞(C)类似频繁。频繁的小神经胶质活化作用得到证实(⑶68) (D)0没有奇异星形胶质细胞或P53阳性包涵体的迹象。JCV-和SV-40染色呈阴性。JCV原位杂交(NINDS)呈阴性。下列实施例对本发明进行阐述，而非意在限制本发明。所述实施例提供两个患有多发性硬化症的患者病例，他们在用那他珠单抗治疗时发展PML，并在清除那他珠单抗后发展IRIS。两位患者至少部分对静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗产生有利的反应。根据本发明，发现IVIG在患有PML和免疫重建炎症综合征(IRIS)的MS患者中是一种有效的免疫调节治疗，其允许免疫重建，同时避免对CNS的自身免疫损咅。免疫重建是唯一被证明对PML有效的疗法(Crowder CD et al, Am J Transplant(2005),5(5):1151-1158;Shitrit D et al Transpl Int (2005),17(11):658-665;KapposL et al.Lancet Neurol (2007)，6 (5): 431-441)且血浆置换迅速降低血液中的那他珠单抗(Crowder CDet al, Am J Transplant (2005)，5 (5): 1151-1158)。由于病原体特异性免疫应答的恢复，IRIS最有可能发生，其与临床疾病或疾病恶化相关(Crum-CianfloneNF,AIDS Read(2006), 16(4):199-217;ShelburneSA et al., Medicine(Baltimore)(2002),81 (3): 213-227)。那他珠单抗输注后4周平均α 4-整联蛋白饱和度水平保持高于70%，虽然MS患者中那他珠单抗药物代谢动力学半衰期约为11+/-4天(Khatri BO et al.,Neurology (2009), 72(5): 402-409)。该药物是直到12周仍可在循环中检测到，以及CSF细胞数量减少至多 6 个月(Miller DH et al., N EnglJ Med (2003), 348 (I): 15-23; Stuve Oet al.,Arch Neurol (2006)，63 (10): 1383-1387)。为了平衡允许控制病毒感染、但避免其他损害的免疫重建，我们决定实施不寻常的方法和施用高剂量静脉内注射免疫球蛋白类。例1:病例报告 I (BR, 27.10.60)2007年11月，提供了一名48岁女性，其在1991年有右侧面部麻痹和右臂乏力的病史。1995年9月，她经历了双腿的感觉运动轻瘫。第二次发作通过高剂量皮质类固醇治疗且症状消失。第一次复发缓解型MS的诊断是在1995年9月发作后基于临床病史、显示寡克隆区带的CSF以及在T2加权图像中显示五个室周的病灶的脑MRI做出。她从1996年10月至1999年I月用干扰素β-lb (Betaf eron，8MIU隔天皮下给药)治疗，由于缺乏效果和局部副作用该药物被停用。在由于局部脂肪萎缩停止使用格拉默醋酸盐前，在1999年6月至1999年9月的三个月期间将格拉默醋酸盐(Copaxone，每天皮下给药20mg)开为药方(表 I)。表I多发性硬化症/PML治疗的剂量和时间(病例报告I)本发明涉及用于治疗免疫重建炎症综合征(IRIS)的血浆衍生的免疫球蛋白。此外，本发明涉及到治疗IRIS的组件的试剂盒，其包括(a)血浆衍生的免疫球蛋白；(b)使用说明，其用于在治疗IRIS中时给药血浆衍生的免疫球蛋白。