专利名称：用于治疗下泌尿道病症的α－氨基酰胺衍生物的制作方法下泌尿道(LUT)病症在世界上每年影响数百万人的生活质量，其包括但不限于膀胱活动过度(OAB)、前列腺炎和前列腺痛(prostadynia)、间质性膀胱炎、良性前列腺增生和尿失禁。OAB是目前临床医学上用于描述有或没有失禁的下泌尿道症状最常用的术语。这些症状通常包括尿急、尿频、夜尿症、尿排空困难或不完全排空以及偶尔发生的疼痛。导致膀胱活动过度的原因包括神经学上的疾病或创伤、膀胱排出口阻塞、尿道衰弱、逼尿肌活动过度以及老年病人中受损的收缩性、出现新的排泄反射和所谓的特发性膀胱活动过度。由中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化症、外周神经病或脊髓损伤等病症所导致的神经损伤可引起神经性膀胱活动过度。与之相比，非神经性OAB可由非神经学上的异常情况，包括膀胱结石、肌病、尿路感染或药物的副作用所引起。OAB可由膀胱感觉神经元的超敏反应引起，后者由各种因素，包括炎症、激素失调和前列腺肥大引起。前列腺炎是描述前列腺炎症的术语。据认为，大多数前列腺炎的病例由细菌感染引起，但是不一定能找到感染的证据。受感染或发炎的前列腺可导致小便涩痛以及严重的并发症。前列腺炎分为四种急性细菌性前列腺炎、慢性细菌性前列腺炎、非细菌性前列腺炎和前列腺痛，其也被称为慢性骨盆疼痛综合症，是一种伴随慢性非细菌性前列腺炎的疼痛症状出现的没有前列腺炎症的病症。间质性膀胱炎(IC)是膀胱的慢性炎症，可导致尿频、尿急和小便涩痛以及骨盆不适。与普通的膀胱炎(由细菌感染引起的膀胱炎症)不同，在IC中尚未发现感染原。良性前列腺增生(BPH)是在40岁以上的男人中非常常见的非恶性的前列腺增大。前列腺以两种不同的方式增生。在第一种增生方式中，细胞在尿道周围增殖，在第二种增生方式中，细胞生长进入尿道内以及膀胱出口区域。第二种类型的增生通常需要进行手术。BPH的常见症状包括血尿、排尿后感觉膀胱未完全排空、尿频、夜尿症、尿急、失禁。在严重的BPH病例中，另一个症状为急性尿潴留。LUT的功能是储存并周期性地释放尿液。这需要尿储存与涉及自主神经系统的交感神经元和副交感神经元以及运动元路径的排尿反射之间的协调配合。尿失禁(UI)发生在当下泌尿道不能适当地储存尿液和无意识地排出尿液时。有三种UI紧迫性、压力性和混合性。紧迫性UI被认为归因于膀胱活动过度，而压力性UI被认为归因于尿道出口阻力的降低。混合性UI包含上述两种因素。症状有尿频、尿急、夜尿症、意外排尿。当对副交感神经排尿反射的有意识控制被减弱时，会出现OAB和/或UI的症状，导致严重的健康和社交问题。可抑制排尿反射的药物可用于治疗OAB和UI。抑制OAB的靶点之一位于膀胱的初级传入神经元和其外周末梢。能够抑制起始动作电位和/或沿着初级传入神经纤维的传导的治疗剂，通过调整离子通道，预期能升高激活排尿反射的容积阈值，并因此降低膀胱活动过度以及尿急。
目前治疗OAB的方法包括抗毒蕈碱药物、饮食调整、排尿训练项目、电刺激以及手术。
目前，还没有确定的用于治疗前列腺炎和前列腺痛的疗法。抗菌素、COX-2抑制剂以及α-肾上腺素阻滞剂经常用作处方，但是其效果还未被证实。
用于治疗IC的抗组胺药、戊聚糖多硫酸酯钠、二甲亚砜、类固醇、三环抗抑郁药以及麻醉药拮抗剂一般来说都不成功。
对于BPH的非侵入性治疗包括消除雄性激素疗法以及使用具有最小效力的5α-还原酶抑制剂以及α-肾上腺素阻滞剂。
由于现有对LUT病症的疗法和治疗伴有上述局限性，因此需要新的疗法和治疗。
然而，尽管存在大量可用的治疗药物，但它们的使用由于有限的效力和副作用而受到限制，其中的副作用包括例如口干、干眼、阴道干燥、心悸、心律改变、困倦、精神混乱(尤其是对于中年以上的患者)以及被证明难以被个体所忍受的便秘。
由于表达钠通道的感觉传入神经元在膀胱功能失调中被超敏化，因此有理由认为阻断钠通道活性可能代表一种治疗下泌尿道病症的新对策。
本发明提供治疗各种下泌尿道病症的快速和高效的方法，该方法包括在体内使用本发明的某些α-氨基酰胺化合物作为现有治疗方法的替代。
WO90/14334、WO94/22808、WO97/05102、WO97/0511和WO99/35125(这些专利申请的全文在此处引为参考)公开了作用于中枢神经系统并可用作抗癫痫药、抗帕金森氏病药、神经保护药、抗抑郁药和解痉催眠药的取代的苄基氨基丙酰胺化合物(也见Pevarello P.等(1998)，″一类新的2-[(芳基烷基)氨基]烷酰胺衍生物的合成以及抗惊厥活性″，J.Med.Chemistry，41579-590)。WO99/35125和WO99/35123公开了作用于中枢神经系统并可用作止痛剂的取代的苄基氨基丙酰胺化合物(也见VeneroniO.等(2003)，″NW-1029--一类新的Na+通道阻滞剂--在炎症和神经病性疼痛的实验动物模型中的抗异常性疼痛作用″，Pain 102(1-2)17-25)。
发明详述本发明涉及通式I化合物在制备用于治疗下泌尿道病症的药物中的用途。本发明化合物为通式(I)的α-氨基酰胺衍生物或其异构体、混合物和药学上可接受的盐
其中·R为呋喃基、噻吩基或吡啶基环或苯环，它们任选地被一个或两个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；·R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；·R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，该苯环任选地被一个或两个独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；或者R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；·R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成5-7个原子的饱和杂环；·X为CH2、O、S；·Y、Z为氢或者合在一起形成5-7元饱和或不饱和碳环或杂环。
烷基和烷氧基基团可为支链或直链的。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括，例如，无机酸，如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等，或有机酸，如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和水杨酸等的酸加成盐。
通式(I)中的一些化合物可具有不对称碳原子，因此可以外消旋混合物或以单个光学异构体(对映异构体)的形式存在。相应地，术语通式(I)的α-氨基酰胺的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体和其混合物，以及任何药学上可接受的代谢产物，生物学前体和/或前体药物，即一种其结构式与通式(I)的α-氨基酰胺不同，但当将其给药于哺乳动物，尤其人类时，在体内能直接或间接转化为通式(I)化合物的化合物。
X和Y优选互为间位或对位。
其中Y与Z合在一起形成二氢苯并呋喃或二氢苯并噻吩或二氢苯并(噻)吡喃或四氢苯并(硫杂)氧杂环庚三烯杂环的通式(I)化合物是新的，且为本发明的另一个目的。
优选地，在通式I化合物中，R为苯环，其任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基或噻吩基环的取代基所取代；·R1为氢或C1-C4烷基；·R2和R3其中之一为氢，而另一个为C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代，所述苯基任选地被一个或两个卤素原子取代，或者R2和R3都为甲基，或者与和它们相连的原子合在一起形成环丙基或环戊基环；并且·R4、R5为氢或者C1-C4烷基，或与和它们相连的氮原子合在一起形成吡咯烷或哌啶环，及其药学上可接受的盐。
本发明使用的化合物的例子包括2-(4-苯乙基-苄基氨基)-丙酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；2-(3-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；2-(4-苄硫基苄基氨基)-丙酰胺；2-(4-苄氧基-苄基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺；2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[3-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
2-[3-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯代苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯代苄氧基)-苯乙氨基]-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙氧基]苄基氨基}-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙基]苄基氨基}-丙酰胺；2-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；2-{4-[(3-氯代苄氧基)-苯乙基]-氨基}-丙酰胺；2-[4-苄硫基苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟代苄硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟代苄硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-苯基丙氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊氧基-苄基氨基)-丙酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-苄氧基苄基氨基)-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氯代苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氯代苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-噻吩氧基)-苄基氨基)-丙酰胺；符合通式(I)的新化合物的例子包括2-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；
2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氢-苯并氧杂环庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺或其异构体、混合物及药学上可接受的盐。
可单独使用或与通式(I)的其他化合物合用的优选的通式(I)化合物为(S)-(+)-2-[3-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺(NW-1029)、(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-[3-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺、(R)-2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；(2R，3S)-2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丁酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-(4-苯乙基-苄基氨基)-丙酰胺、(R)-(-)-2-(4-苄氧基-苄基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺、(S)-(+)-2-(4-苄硫基苄基氨基)-丙酰胺和2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺和(2R/3′S，R)-2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺、2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺。
通式(I)的已知化合物的制备方法在WO90/14334、WO94/22808、WO97/05102、WO97/0511、WO99/35125和WO99/35123中已被公开。
新化合物的制备可通过将4-羟基-3-碘-苯甲酸的酯和合适的取代的4-苯基丁-2-烯基溴化物或乙基肉桂酰基溴化物在碱(例如NaH)和合适的催化剂如冠醚的存在下反应来进行。获得的3-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]-氧基}苯甲酸酯或3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸酯随即在AIBN和氢化三丁基锡的存在下，通过闭环反应被转化为相应的3-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸酯或3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸酯。用已知方法将5-羧酸酯基还原为5-羟基甲基后，将其氧化成5-甲醛基，得到中间体化合物，将该化合物用通式NHR1-CR2R3CONR4R5的胺还原胺化，其中R1-R5的含义如上文所述，获得所需的苯并呋喃衍生物。类似地，从4-巯基-3-碘-苯甲酸酯开始，可得到相应的苯并噻吩衍生物。
在一个实施方式中，被治疗的患者是需要减轻、预防或抑制下泌尿道病症的症状的哺乳动物，包括人类。
特别地，以每天约0.3至约100mg/kg体重的剂量向需要上述治疗的哺乳动物给予上述定义的通式(I)的α-氨基酰胺。此处的“治疗”包括通过旨在a)在易受疾病/病症感染但尚未被诊断为染病的个体中预防该疾病或病症的发生；b)抑制疾病/病症或病况，即阻止其发展；或者c)减轻疾病/病症或病况，即，使疾病/病症或病况消退的方法和装置对哺乳动物、特别是人类进行的任何护理行为。
由此可以对哺乳动物，包括人类的下泌尿道病症进行抑制、减轻和预防。可以通过施用一种或多种通式(I)的α-氨基酰胺化合物进行治疗的哺乳动物的下泌尿道病症的例子包括但不限于，膀胱活动过度(OAB)、前列腺炎和前列腺痛、间质性膀胱炎、良性前列腺增生以及尿失禁。在另一方面，本发明包括通式(I)的α-氨基酰胺，其可作为对下泌尿道病症具有活性的药学上可接受的组合物中的活性成分给药，所述组合物可用本领域已知的常规方法制备，例如将活性成分与药学上可接受的，治疗学上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂材料混合。
“联合疗法”(或“共同疗法”)包括将本发明的通式(I)的α-氨基酰胺化合物与至少一种作为特定治疗方案的一部分的第二种药物联合给药，以获得这些治疗药物协同作用所产生的有益效果。该联合给药的优点包括减少常规治疗药物(即，除本发明药物之外的药物)的剂量，并因此降低该常规药物的副作用。该联合给药的有益效果包括但不限于，治疗药物的联合给药导致的药动学或药效学上的协同作用。这些联合的治疗药物的给药典型地在一段特定的时间内进行(通常为数分钟、数小时、数日或数周，这取决于所选择的组合)。“联合疗法”可以，但一般不是，包括给予两种或多种这些治疗药物作为单独的单一疗法的一部分，其偶然且任意地组合形成本发明的联合疗法。“联合疗法”包括依次给予这些治疗药物(即，每种治疗药物在不同的时间给药)以及几乎同时给予这些治疗药物或者至少两种治疗药物。几乎同时给药可通过例如下列方式完成，给予患者含有固定比例的各个治疗药物的单个胶囊，或给予多个含各个治疗药物的单个胶囊。各个治疗药物的依次或几乎同时给药可通过任何合适的给药途径进行，包括但不限于，口服、静脉给药、肌内给药以及直接通过粘膜组织吸收给药。治疗药物可以相同或不同的途径给药。例如，所选联合给药中的第一个治疗药物可静脉注射，而联合给药中的其他治疗药物可口服给药。
或者，例如，所有的治疗药物都可口服给药，或者所有的治疗药物都可通过静脉注射给药。治疗药物给药的顺序并不是非常关键的。“联合疗法”也可包括将上述的治疗药物进一步与其他生物学活性成分和非药物疗法(例如，手术和辐射疗法)相结合。当联合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要能达到治疗药物与非药物治疗的联合疗法的协同作用所产生的有益效果即可。例如，在适当的病例中，当非药物治疗从治疗药物的给药过程中暂时撤出可能数日或甚至数周时，仍能达到有益效果。
本发明的α-氨基酰胺可以各种剂型给药，例如，以片剂、口含片、胶囊、糖衣片或薄膜衣片、液体溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药；以栓剂的形式直肠给药；通过例如肌内或静脉注射或输液进行非肠胃道给药；以及以贴剂、软膏剂、乳剂、洗剂、溶液、凝胶、霜剂和鼻喷剂的形式经皮给药。
用于制备上述组合物的合适的药学上可接受的、治疗学上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂材料包括，例如，水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、环糊精、聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycols)等等。通式(I)的α-氨基酰胺组合物可被灭菌，并可进一步包含本领域技术人员公知的其它组分，例如，防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，例如石蜡油、二缩甘露醇单油酸(mannide monooleate)、调节渗透压的盐类、缓冲剂等等。
此外，固体口服形式除活性成分外还可包含稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉乙醇酸钠；泡腾混合物；着色剂；甜味剂；湿润剂例如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；以及，一般来说，无毒且药学上无活性的在药物制剂中常用的物质。药物制剂可用任何已知的方法制备，例如，混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣步骤。
口服制剂包括缓释制剂，其可用常规方法制备，例如采用肠溶衣对片剂和颗粒进行包衣。
口服给药的液体分散体可为例如，糖浆、乳剂和混悬液。糖浆可进一步包含作为载体的例如，蔗糖或含有甘油的蔗糖和/或甘露醇和/或山梨醇。
混悬液和乳剂可包含作为载体的例如，天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬液或溶液除活性成分外还可包含药学上可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，以及，如果需要的话，还可包含合适量的盐酸利多卡因。用于静脉注射的溶液或输液可包含作为载体的例如，无菌水或优选地，它们可以无菌、含水的或等渗盐水溶液的形式存在。
栓剂除活性成分外还可包含药学上可接受的载体，例如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
包含通式(I)的α-氨基酰胺的组合物通常以剂量单位形式存在，所述剂量单位形式包含例如20至7000mg活性成分/单位剂型。合适的治疗是每天给药1或2或3次，其取决于清除率。相应地，所需的剂量可为单个剂量或在合适的时间间隔给药的分开的剂量，例如每天两至四个或更多的亚剂量。
包含通式(I)的α-氨基酰胺的药物组合物可在每剂量单位，例如，胶囊、片剂、粉针、一茶匙、栓剂等中包含约20至7000mg活性物质。
给药的最佳治疗有效剂量可由本领域技术人员容易地确定并且主要随着制剂的浓度、给药方式和所治疗下泌尿道病症的进展程度而变化。此外，与被治疗患者有关的一些因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间，将会导致需要对剂量进行调节以达到合适的治疗有效水平。
如上所述的本发明的方法和用途所带来的优点有许多，包括可能预防和治疗基本上所有类型的下泌尿道病症。
典型的通式(I)化合物，(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺(NW-1029)对排泄功能的影响将在下述“乙酸引起的急性膀胱刺激”和“环磷酰胺(CYP)引起的中度膀胱刺激”大鼠模型中进行测试。
用连续输注膀胱内压测量图(0.04ml/分钟)来测量收缩间隔(ICI)，以评估膀胱容量。给每只动物静脉内施用递增剂量的药物，测量其累积剂量反应曲线。
乙酸引起的急性膀胱刺激的大鼠模型操作步骤本实验使用成年麻醉的雌性Sprague Dawley大鼠(170-200g)。
将导管(PE-50)由中线腹部切口经膀胱的拱顶插入膀胱，然后在连续输注0.15％乙酸的过程中，测量膀胱内压以监测膀胱活动。在用NW-1029治疗的大鼠中，在膀胱内输注乙酸之前和之后，测量收缩间隔(ICI)、最大收缩压以及诱导反射性膀胱收缩的压力阈值。
结果连续膀胱内输注乙酸使膀胱受到刺激并降低麻醉大鼠的ICI。NW-1029(3、10和30mg/kg)在麻醉大鼠中产生对AA诱导的ICI降低的显著逆转(

图1)。
环磷酰胺(CYP)引起的中度膀胱刺激的大鼠模型操作步骤本实验使用成年的觉醒和麻醉的雌性Sprague Dawley大鼠(170-200g)。
用CYP诱导化学性膀胱炎，CYP被代谢为随尿液排出的刺激物丙烯醛。在实验前一天施用CYP(150mg/kg/ip)。
NW-1029以0.1至10mg/kg/iv的剂量给药。
结果CYP的预处理导致膀胱刺激以及非常频繁的排泄，两次排泄间的ICI为约150-200秒。给药0.1至10mg/kg/iv的NW-1029能显著增加觉醒和麻醉大鼠的ICI(图2-3)。
下列实施例更全面地解释本发明优选的实施方式。
实施例12-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺向N-甲基-丙氨酰胺盐酸盐(0.50g，3.61mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在分子筛(1.00g)存在下，在室温下加入氰基硼氢化钠(0.36g，5.69mmol)和含有3-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛(0.90g，3.61mmol)的甲醇(10ml)溶液。反应混合物在氩气中持续搅拌12小时。然后，在真空中蒸发掉溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝98/2)，得到0.93g标题化合物(产率为77％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；1.76-2.19(m，2H)；2.64-2.87(复杂峰，6H，J＝7.7Hz)；3.29(q，1H，J＝7.0Hz)；3.35-3.50(m，1H)；3.66(s，2H)；4.19-4.26(m，1H)；4.57-4.66(dd，1H，J＝9.2Hz)；6.72(d，1H，J＝8.2Hz)；7.01-7.32(复杂峰，7H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ19.5；25.9；33.5；36.6；41.4；52.3；57.6；77.0；109.4；124.4；126.1；128.4；128.5；130.8；131.3；141.4；159.5；175.0。
下列化合物也可由类似方法合成2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氢-苯并氧杂环庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；实施例22-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺向(S)-N-甲基-丙氨酰胺盐酸盐(0.50g，3.6mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在分子筛(1.00g)存在下，在室温下加入氰基硼氢化钠(0.44g，6.9mmol)和含有3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛(0.75g，3.6mmol)的甲醇(10mmol)溶液。反应混合物在氩气中持续搅拌12小时。然后，在真空中蒸发掉溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.58g标题化合物(产率为50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.32(d，3H，J＝6.9Hz)；2.83-2.91(m，4H)；3.05(dd，J＝2.4，6.5Hz，1H)；3.26(q，1H，J＝7.0Hz)；3.62(s，2H)；3.73-3.76(m，1H)；4.32(dd，1H，J＝5.7，8.9Hz)；4.55(t，1H，J＝9.0Hz)；6.76(d，1H，J＝8.1Hz)；6.86(bs，1H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)；7.27-7.36(m，5H)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)；δ19.72；25.84；41.04；43.39；52.29；57.55；109.42；124.49；126.51；128.35；128.53；129.05；130.68；131.16；139.06；159.36；175.37。
2-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苄基-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苄基)]-2，3-二氢-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺。
实施例3-6中间产物的制备实施例33-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛向PCC(3.69g，17.10mmol)的二氯甲烷(20ml)混悬液中，在室温下加入3-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基-甲醇(3.32g，13.16mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。搅拌12小时后，加入乙醚(300ml)，将沉淀的黑色固体过滤并用乙醚清洗几次。将滤液在真空中浓缩，所得残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5-9/1)得到0.202g标题化合物(产率67％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.85-2.19(m，2H)；2.70(dd，2H，J＝7.8Hz)；3.44-3.56(m，1H)；4.33(dd，1H，J＝6.6.9.2Hz)；4.72(dd，1H，J＝9.2Hz)；6.86(d，1H，J＝8.2Hz)；7.10-7.34(m，5H)；7.63-7.69(m，2H)；7.72-7.73(m，1H)；9.82(s，1H)。
类似地，从3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基-甲醇获得3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛，产率为85％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.17(t，3H，J＝7.1Hz)；2.77(dd，1H，J＝13.8，9.4Hz)；3.01(dd，1H，J＝13.9，5.9Hz)；3.68-3.75(m，1H)；4.32(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)；4.56(t，J＝9.1Hz，2H)；6.78(d，1H，J＝8.3Hz)；7.07-7.24(m，5H)；7.45(bs，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；9.71(s，1H)。
实施例43-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基-甲醇向3-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯(4.78g，1.613mmol)的甲苯(160ml)溶液中，在-30℃下加入1.5M DIBAL的甲苯溶液(24ml，35.48mmol)。反应混合物在相同温度下在氩气中持续搅拌30分钟。然后，加入3N的HCl(100ml)并分离有机层。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，并将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂。所得粗品(4.05g，产率99％)不经纯化直接用于后面的步骤。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.66(bs，1H)；1.75-2.21(m，2H)；2.70(dd，2H，J＝7.6Hz)；3.37-3.51(m，1H)；4.23(dd，1H，J＝6.6，9.0Hz)；4.58(s，2H)；4.63(dd，1H，J＝8.8Hz)；6.74(d，1H，J＝8.2Hz)；7.07-7.33(m，7H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ33.4；36.5；41.4；65.4；77.0；109.4；123.7；126.1；127.7；128.3；128.5；131.2；131.1；141.4；159.7。
类似地，从3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯可得到3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基-甲醇，产率为62％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；2.74(dd，1H，J＝13.8，9.3Hz)；3.00(dd，1H，J＝13.8，6.1Hz)；3.61-3.70(m，1H)；4.21(dd，1H，J＝8.9，5.9Hz)；4.50(m，3H)；6.68(d，1H，J＝8.1Hz)；6.93(d，J＝0.5Hz，1H)；7.01-7.24(m，6H)。
实施例53-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯向3-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]氧基}苯甲酸乙酯(13.42g，31.73mmol)和AIBN(0.52g，3.17mmol)的苯(900ml)溶液中，在室温下加入氢化三丁基锡(12ml，44.43mmol)并将所得反应混合物加热回流。2小时后，在真空中除去溶剂。所得残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到9.14g标题化合物(产率为97％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.36(t，3H，J＝7.5Hz)；1.80-2.26(m，2H)；2.67(dd，2H，J＝7.8Hz)；3.39-3.54(m，1H)；4.27-4.34(m，3H)；4.69(dd，1H，J＝9.0Hz)；6.77(d，1H，J＝7.4Hz)；7.16-7.32(m，5H)；7.85-7.90(m，2H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ14.4；33.3；36.6；40.8；60.6；77.7；109.2；123.7；126.1；128.4；128.5；131.2；141.2；163.1；166.5。
类似地，从3-碘-4-{[(2E)-3-苯基-丙-2-烯基]氧基}-苯甲酸乙酯可得到3-苄基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯，产率为90％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；2.74(dd，1H，J＝13.8，9.4Hz)；3.03(dd，1H，J＝13.9，5.9Hz)；3.65-3.73(m，3H)；4.18-4.32(m，1H)；4.50(t，J＝9.1Hz，2H)；6.70(d，1H，J＝8.3Hz)；7.07-7.24(m，5H)；7.63(bs，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)。
实施例63-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]氧基}-苯甲酸乙酯向NaH(0.82g，20.5mmol)在THF(40ml)中的混悬液中，在0℃下顺序加入4-羟基-3-碘-苯甲酸乙酯(5.0g，17.1mmol)的THF(40ml)溶液、15-冠醚-5(4.0ml，25.6mmol)以及最后的4-苯基丁-2-烯基溴化物(5.41g，25.6mmol)的THF(50ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至50℃保持6小时。在室温下平衡后，加入3N的HCl(30ml)，将混合物倾入分液漏斗。分离有机层，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂。残余物通过快速硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)，得到5.94g标题化合物(产率为82％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.36(t，3H，J＝7.2Hz)；3.43(d，2H，J＝6.6Hz)；4.33(q，2H，J＝7.2Hz)；4.61(dd，2H，J＝1.2，5.6Hz)；5.67-6.15(m，2H)；6.78(d，1H，J＝8.6Hz)；7.15-7.30(m，5H)；7.96(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)；8.44(d，1H，J＝2.0Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ14.4；38.7；61.0；69.6；111.3；125.1；126.3；128.5；131.4；134.1；141.0。
类似地，从乙基肉桂酰基溴化物可获得3-碘-4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯甲酸乙酯，产率为72％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；4.24(q，2H，J＝7.1Hz)；4.69(dd，2H，J＝1.5-5.4Hz)；6.24-6.35(m，1H)，6.68-6.76(m，2H)；7.16-7.34(m，5H)；7.90(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)；8.38(d，1H，J＝1.8Hz)。


用某些α－氨基酰胺衍生物治疗下泌尿道病症的方法。本发明的治疗剂能够减轻或甚至抑制下泌尿道病症且基本无副作用。