专利名称：抗痴呆药物的经皮吸收制剂的制作方法近年来，伴随老年人的增加，阿尔兹海默氏症等痴呆症患者也增加，患者的照顾等成为了社会问题。另一方面，抗痴呆药物的开发也急速进展，例如盐酸多奈哌齐作为具有乙酰胆碱脂酶阻断作用的阿尔兹海默氏病的治疗剂被广泛使用。以往，这些抗痴呆药物多以片剂等口服给药。在对患者等进行药物给药的方法上，除片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服给药以外，已知注射给药、直肠内给药等，对应其疾病、药物的性质适宜选择给药方法。然而，症状恶化的痴呆症患者服用抗痴呆药物有困难的情况并不少见。因此，将抗痴呆药物经皮给药，认为在症状恶化的患者的情形下可以避免服用困难，从而长期连续进行药物给药，是特别有用的。但是，一般皮肤的药物透过性低，所以认为可使发挥充分效果的量由皮肤吸收至体内有困难。为了克服该困难，一直以来进行抗痴呆药物的经皮吸收制剂的研究。例如，在日本特开平11-315016号公报(专利文献I)中公开了抗痴呆性药物的经皮给药用的软膏等和直肠内给药用的栓剂，通过含有高级醇及其酯衍生物的基材，可使盐酸多奈哌齐的经皮吸收性提高。另外，在W003/032960号公报(专利文献2)中公开了一种包含粘合组合物的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，其中，粘合组合物分散含有有效成分，该有效成分以药理学上有效的速度释放，且其皮肤透过速度至少为每I小时I. 2μ g/cm2以上。而且，在实施例中公开了一种包含粘合组合物的制剂，所述粘合组合物含有作为有效成分的盐酸多奈哌齐、作为疏水性高分子的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和作为有机酸盐的乙酸钠，其24小时的单次给药用制剂的尺寸为60cm2。另外，在经皮制剂中，需要使作为其有效成分的药物保持在制剂中而不析出，稳定地配置在皮肤上。因此，考虑这些功能的提高等，进行了经皮吸收制剂及其材料的研究。例如，在日本特开平10-182439号公报(专利文献3)中公开了一种皮肤或经皮的治疗体系用的附着-和接合剂，所述附着-接合剂由含有叔氨基或季氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酯-或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物、和软化剂构成。作为其实施例中的软化剂，公开了柠檬酸三乙酯和乙酰基三乙基柠檬酸酯。另外，在W002/38139号公报(专利文献4)中公开了一种含有具有氨基的高分子化合物、形成酸加成盐的药物、以及羧酸和/或其盐的经皮吸收型制剂。另外，在日本特开平4-117323号公报(专利文献5)中公开了一种将含有粘合基剂和药物的贴附层保持在支持体上而成的经皮吸收贴剂，其特征在于，包含一定量的处于酸加成形态的药物和含有一定量的碱性氮且常温下对皮肤不具有粘合性的聚合物。另外，在W02007/129427号公报(专利文献6)中公开了一种储库型的经皮吸收制齐U，其是抗痴呆药物的经皮吸收制剂，从贴附皮肤侧依次至少具有粘合层、中间膜和药物含有层。报告指出该经皮吸收制剂的药物含有层至少含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇和一种以上的羧酸酯，其贴附期间可以单次给药或设定长期给药。然而，对于经皮吸收制剂，保持对患者皮肤的安全性是治疗的前提，抗痴呆药物的 经皮吸收制剂也依然追求减少对患者皮肤的刺激。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开平11-315016号公报专利文献2 W003/032960号公报专利文献3 :日本特开平10-182439号公报专利文献4 W002/38139号公报专利文献5 :日本特开平4-117323号公报专利文献6 W02007/129427号公报
本发明的目的是提供一种皮肤刺激显著低的新型经皮吸收制剂。而且，本发明的经皮吸收制剂的特征在于，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的O. 5 20质量％。如果将本发明的经皮吸收制剂I日I次对患者贴附使用，则可显著抑制皮肤刺激。图I表示本发明的经皮吸收制剂的一实施方式。A是经皮吸收制剂的剖面图，B是经皮吸收制剂的皮肤接触面图。图2是表示使用本发明的经皮吸收剂的体外人皮肤透过试验的结果的曲线图。酸二乙酯。另外，药物含有层中的多元羧酸酯的含量优选为I 10质量％，更优选为2 5质量％。另外，多元醇优选为糖醇或二醇，更优选为甘油或二醇，进一步优选为选自由卜1J卜一>、戊五醇、己糖醇和二醇组成的组中的至少一种。更具体地说，多元醇为选自甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇和它们的组合中的物质，更优选为甘油。另外，药物含有层中的多元醇的含量优选为I 10质量％，更优选为3 10质量％。另外，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯，更优选为糖醇脂肪酸酯，进一步优选为选自由山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯组成的组中的至少一种，更进一步优选为山梨糖醇酐脂肪酸酯。作为多元醇脂肪酸酯，更具体的例子可以举出山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯等，优选为山梨糖醇酐单月桂酸酯。另外，药物含有层中的多元醇脂肪酸酯的含量优选为3 15质量％，更优选为3 10质量％。另外，苯乙烯类高分子化合物只要不妨碍药物的释放和保持，就没有特别限定，然而优选为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，进一步优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。另外，在苯乙烯类高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。另外，药物含有层中的苯乙烯类高分子化合物的含量优选为5 80质量％，更优选为15 70质量％。 组佥本发明中的药物含有层只要使用上述那样的构成成分及其量，就可以适宜组合来形成。而且，根据本发明的优选方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的、具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的更优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的更进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯或二醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为糖醇或二醇的多元醇；作为2 6元羧酸酯的多元羧酸酯；和苯乙烯与碳原子为2 8个的可聚合的烯烃的共聚物。另外，根据本发明的又进一步优选的方式，药物含有层含有碱性抗痴呆药物或其盐；作为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物的具有氨基的高分子化合物；作为糖醇脂肪酸酯的多元醇脂肪酸酯；作为甘油或二醇的多元醇；作为癸二酸酯或柠檬酸酯的多元羧酸酯；和作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的苯乙烯类高分子化合物。另外，在上述优选的任意组合中，碱性抗痴呆药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。另外，在上述优选的任意组合中，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。另外，在上述优选的任意组合中，多元醇脂肪酸酯优选为糖醇脂肪酸酯，更优选为 山梨糖醇酐脂肪酸酯。另外，在上述优选的任意组合中，多元醇优选为甘油或二醇，更优选为甘油。另外，在上述优选的任意组合中，多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酯，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酯，进一步优选为癸二酸酯或柠檬酸酯。另外，在上述优选的任意组合中，苯乙烯类高分子化合物优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚。另外，本发明中的药物含有层的厚度考虑药物量等可由本领域技术人员适宜决定，例如可以设定为30 150 μ m。固定坑构本发明的经皮吸收制剂的药物含有层可以直接用作经皮吸收制剂，但优选包含药物含有层的固定机构。以下，通过示意图说明本发明的经皮吸收制剂的优选方式。图IA是表示本发明的经皮吸收制剂的一实施方式的剖面图。如图IA所示，经皮吸收制剂从皮肤侧依次具备由药物含有层4和支持体层3构成的层合体、以及可将层合体固定在皮肤2上的固定机构(1，2)。另外，固定机构(1，2)包括被覆层合体的覆盖物层I和使覆盖物层I粘合在皮肤上的粘合层2。覆盖物层I以可以被覆层合体的皮肤接触面以外的部分的方式构成。另外，粘合层2配置在覆盖物层I的皮肤侧。另外，图IB给出了经皮吸收制剂的皮肤接触面，粘合层2配置在药物含有层4的周边部 端部，通过与皮肤粘合，可将经皮吸收制剂固定在皮肤上。这样的构成在维持经皮吸收制剂对皮肤的粘合稳定性上是有利的。此外，药物含有层既可以直接与皮肤接触，也可以在药物含有层的皮肤侧的一面的一部分设置用于调节药物透过性的药物透过性高分子膜，本发明中也包括这些方式。另外，粘合层只要为可粘接皮肤与经皮吸收制剂的生物体适和性材料，就没有特别限定，优选为聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚异丁烯或它们的组合等。而且，在粘合层的构成材料中例如也可以适宜添加公知的增粘剂等。上述的材料也可以用作添加在药物透过性膜的表面的辅助粘合剂。另外，粘合层与皮肤的接触面积可以考虑药物透过性膜的面积、给药期间等、贴附部位等而适宜决定。另外，药物透过性高分子膜只要可控制药物向皮肤的释放，就没有限定，然而优选为具有可透过药物的孔的微孔膜。对药物透过性高分子膜的构成材料没有特别限定，可以举出EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯和它们的组合等。另外，支持体可以具有伸缩性，也可以不具有伸缩性。作为构成支持体的具体材料，只要可使药剂含有层与其他的部件隔离即可，没有特别限定，例如，可以举出织物、无纺布、PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚氨酯、聚酯、聚乙烯或它们的复合材料等。另外，覆盖物例如可以使用与支持体同样的材料。制造方法
作为本发明的经皮吸收制剂的优选制造方法如下所述。首先，将本发明的药物含有层的构成成分在溶剂中适宜混合，在溶剂中调整含有构成成分的混合液。然后，将该混合液作为膏体溶液使用，涂布在衬垫上。接着，使膏体溶液在60 120°C左右干燥，得到药物含有层，根据期望，在其上层合支持体层，得到层合体。其次，准备在单面配置有粘合层的覆盖物。然后，使覆盖物的粘合层侧的单面与层合体的支持体层侧的单面贴合，得到经皮吸收制剂。需要说明的是，此时，预先调整粘合层和覆盖物的尺寸以使粘合层被覆药物透过性膜的皮肤侧的单面的周边部或端部。在上述制造方法中，作为在制备药物含有层和粘合层时所用的溶剂，例如，可以举出乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇等。另外，本发明的经皮吸收制剂如果考虑到皮肤刺激的抑制、或药物的稳定且有效的给药，则优选I日I次左右贴附。因此，根据本发明的另外的方式，提供一种包括将上述经皮吸收制剂I日I次贴附在生物体的皮肤上的步骤的痴呆症治疗方法。另外，作为上述生物体，例如，可以举出兔子、狗或人等，优选为人。实施例以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
_5] 实施例I :含有12. 5质量％的盐酸多奈哌齐的药物含有层药物含有层的制备按上述处方的比例准备盐酸多奈哌齐、EUdragit(ft ffiS)E 100、柠檬酸三乙酯、甘油和SML(山梨糖醇酐单月桂酸酯)，将它们在适量的甲苯中混合、搅拌。在所得到的混合液中按下述处方比例添加SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、Kraton(fti fe)Dl 11 IK、Kraton社制造)，得到膏体溶液。[表 I]
成分盾量％
盐酸多奈哌齐 12.5 Eudragit ElOO 17.67 柠檬酸三乙酯 10 甘油10
SML5
SIS44
将上述膏体溶液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的衬垫上，在80°C干燥15分钟，得到药物含有层。进行调整，以使干燥后的药物含有层的量为50g/m2。然后，在药物含有层的与衬垫相反侧的单面层积上支持体层(Scotchpak(ffiS)9732、3M制造)。其后，从药物含有层上剥离衬垫，得到层合体。固定机构的设置将Duro-Tak(i^te)87-2287 (National Starch & Chemical 制造)涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的衬垫上，在80°C干燥15分钟，得到粘合层。使干燥后的粘合层的重量为100g/m2。然后，在与衬垫相反侧的粘合层的单面层积上覆盖物层(聚酯制织物)，得到固定机构。接着，将固定机构的粘合层上的衬垫剥离，将预先剪裁的层合体的支持体层与固定机构的粘合层贴合。然后，在由粘合层和药物含有层形成的面上贴上聚对苯二甲酸乙二酯制衬垫，对齐皮肤接触面进行剪裁，得到与图I同样的构成的经皮吸收制剂。 实施例2 :含有6. 25质暈％盐.酸多奈哌齐的药物含有层除将药物含有层中的盐酸多奈哌齐的量变更为实施例I的6. 25质量％以外，通过与实施例I相同的办法，制备经皮吸收制剂。另外，与实施例I相比盐酸多奈哌齐以外的其他的成分量不改变，但将药物含有层作为基准来表示各成分的比例时，成为以下处方。[表2]
成分质量％
盐酸多奈哌齐 6.25 Eudragit ElOO 17.67 柠檬酸三乙酯 10 甘油10
SML5
SIS51.08比较例I :含有25质暈％的盐.酸多奈哌齐的药物含有层除将药物含有层中的盐酸多奈哌齐的量变更为实施例I的2倍以外，通过与实施例I相同的办法制备经皮吸收制剂。另外，与实施例I相比盐酸多奈哌齐以外的其他的成分量不改变，但将药物含有层作为基准来表示各成分的比例时，成为以下处方。[表3]成分质量％
盐酸多奈哌齐 25Eudragit ElOO 17.67抒檬酸三乙酯 10甘油10
SML5
SIS32 33试骀例I在兔子(日本白色种、雄、16 23周龄、n=6)的背部贴附经皮吸收制剂(直径
20mm) 24小时。剥离制剂后1、24和48小时后，参考Draize的皮肤刺激性判定基准及其判·
定方法，算出关于红斑和浮肿的皮肤刺激指数。[表 4]Draize的皮肤刺激性判定基准
皮肤反应的判定基准评点
红斑和痂皮
无红斑O
一点点红斑(勉强可发现的程度)I
明显的红斑2
中等程度至重度的红斑3
重度红斑(深红色)至形成轻度痂皮(阻碍达到深部) 4 浮肿
无浮肿O
一点点浮肿(勉强可发现的程度)I
明显的浮肿(可明显与周围区分开)2
中等程度的浮肿(鼓起Iram左右)3
重度的浮肿(Imm以上的鼓起也扩展到周围)4结果如表5所示。[表5]制剂皮肤刺激指数*
实施例II. 06
实施例2O. 56
比较例II. 72*没有评价皮肤的损伤。(实施例I的皮肤刺激指数)/(比较例I的皮肤刺激指数)为O. 61，(实施例2的皮肤刺激指数)/(比较例I的皮肤刺激指数)为O. 33。确认到实施例I和2比比较例I的皮肤刺激性低。试骀例2 体外(invitro)无毛小鼠皮肤透过试验(24小时)在无毛小鼠皮肤的角质层侧贴附实施例I或比较例I的经皮吸收制剂(适用面积2. 5cm2)，置于有温水循环的流通池(5cm2)中以使皮肤表面成为约32°C。作为贮液使用磷酸缓冲生理盐水(pH 7. 4)，以2. 5毫升/小时的速度每4小时进行贮液的采样直至24小时。对于采样溶液，通过HPLC测定药物量，算出每I小时的透过速度，确定每单位面积的熔解(mcg/cm2/hr)的每4小时的平均值。结果如图2所示。此处，实施例I为四方形，比较例I为三角形。另外，由采样溶液计算出的皮肤透过量的结果是，实施例I的皮肤透过量为399. 92 ±26. 90 (mcg/cm2)，比较例 I 的皮肤透过量为 463. 23 ±52. 02 (meg/cm2)。另外，基于皮肤透过量计算出实施例I和比较例I的制剂中的药物残存率，其结果，实施例I (药物12. 5质量％)的药物残存率为29. 4 34. 5%，比较例I (药物25质量％)的药物残存率为54. 6 67. 2%。确认与比较例I相比，实施例I中药物被有效吸收。试验例3使用实施例2 (药物6. 25质量％)，进行与试验例2同样的试验，其结果，实施例2的药物残存率为35. I 46. 2%。确认与试验例2的比较例I相比，实施例2中药物被有效吸收。


本发明涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。更详细地说，本发明涉及包含药物含有层的经皮吸收制剂，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的0.5～20质量%。