低毒性的多头分导药，带羟基或取代羟基的含氮芳环cb1受体抑制剂及其制药用途制作方法

乔林, 冯建科, 姚虎, 范如霖, 袁晨

2012年2月22日

2011年8月23日

2011年8月23日

范如霖

A61P9/00GK102358735SQ20111024245

低毒性 分导药 羟基 多头 取代

1. 一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，该CBl受体抑制剂是如下结构通式的带有羟基或酯基的含氮芳环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物当该含氮杂环为砒啶时，通式为上述通式中的砒啶可被砒咯、N-取代的砒咯、砒唑、咪唑、氮杂卓、吲哚、N-砒啶氧化物或咔唑所代替；其中，砒唑环上的R1为C1-C8直链、支链或者带有环的烃基或烃氧基；砒唑环上的&、R3相同或不同，为苯基，或含有包括卤素、C1-C3直链或支链烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基、苯基在内的任意一个、两个或三个取代基的苯基；被OR4所取代的含氮杂环以环上的某一碳原子通过(CH2) η与上述被礼、1 2、1 3所取代的砒唑环的3-位酰胺基相接；式中的η为0-3 ；R4为氢、C1-C16的直链、支链或者带有环的饱和或不饱和烃基，或是含有一个或多个芳环的烃基、饱和或者不饱和的脂肪族羧酸的酰基、被卤素、羧基、羟基、烷氧基所取代的脂肪族羧酸的酰基、取代或未取代的芳香族羧酸或者磺酸的酰基，或脂肪族或者芳香族氨基酸的酰基；当&包含光学不对称中心时，其构型包括R与S两种可能2.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的 CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述通式中的砒啶是被砒咯或N-取代的砒咯所代替；或被N-砒啶氧化物所代替3.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，砒啶环上-OR4与-(CH2) η-ΝΗ这两个取代基对于砒啶环上的氮原子可以取任何化学上合理的的相对位置，是指 2- (CH2) η-ΝΗ-砒啶环上的 3，4，5，6_0R4 取代；3- (CH2) η-ΝΗ-砒啶环上的 2，4，5，6_0R4 取代； 以及4- (CH2) η-ΝΗ-砒啶环上的2，3_0R4取代；所述R4的烷氧基所取代的脂肪族羧酸的酰基是指Y -羟基丁酰基或β -甲氧羰基丙酰基4.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的饱和或者不饱和的脂肪族羧酸的酰基为甲酰基、乙酰基或烯丙酰基；所述的“被卤素、羧基、羟基、烷氧基所取代的脂肪族羧酸的酰基”为氯乙酸的酰基、羧甲酰基、羧基丙酰基，或Y-羟基丁酰基；所述的“取代或未取代的芳香族羧酸或者磺酸的酰基”为札、R2>民取代的砒唑羧酸酰基，苯甲酰基，2-噻吩甲酰基、一氯或多氯取代的苯甲酰基、苯磺酰基、α-或β-萘磺酸酰基；所述的脂肪族或者芳香族氨基酸的酰基为α-丙氨酸酰基、α-苯丙氨酸酰基或 β - (2-噻吩基)-α -丙氨酸酰基通式I5.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的R1为甲基或乙基所述的&为对溴或对氯苯基；民为2，4-二氯苯基6.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的 CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述带有羟基或取代羟基的含氮芳环为带有一个羟基的砒啶环及其N-氧化物7.根据权利要求1所述低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的 CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、3，5-二甲基-苄基磺酸盐，或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴，或碘代烷烃8.根据权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的 CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物组成药物组合物，该药物组合物包含以任意比例混合的两种或者两种以上的CBl受体抑制剂9.权利要求1所述的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳香族CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物的制备方法其特征在于，步骤如下首先制备氨甲基砒啶的羟基取代物从相应的羟基砒啶甲醛出发，经过羟胺的作用，产生肟；加以还原，得到的氨甲基砒啶的羟基取代物；再与利莫那班或者溴乙那般的母核羧酸在催化剂的作用下缩合，得到相应的羟基砒啶缩合产物；该缩合物经过脂肪族或者芳香族的酰商处理，产生各种酯为了制备氨基酸的酯，所用的氨基酸需要预先保护，完成缩合后再脱去保护基所述双母核的缩合物，可以是制备缩合酰胺时的副产物，也可以是经由2当量的利莫那班或者溴乙那班的母核羧酸的酰氯与氨甲基砒啶的羟基取代物反应而得10.权利要求1所述的低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CBl 受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物，在制备戒毒、减肥、治疗糖尿病或者心血管系统疾病的药物中的应用

本发明涉及一种CBl受体抑制剂，具体涉及一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CBl受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物、该CBl受体抑制剂的制备方法及其制药用途特别是羟基或取代羟基砒啶的、低毒性的二芳基取代的吡唑类衍生物CBl受体抑制剂、制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CBl受体抑制剂相关的医学方面的用途