专利名称：一种药物组合物在制备防治酒精性肝损伤、脂肪肝及降血脂的药物中的应用的制作方法脂肪肝不是一种独立的疾病，是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪变性。最常见 的病因有肥胖、酒精中毒，其次为营养失调、糖尿病、药物中毒、妊娠、遗传等。肝脏脂肪变性 可影响肝功能，部分患者还可能进一步发展成为肝炎、肝纤维化和肝硬化。我国脂肪肝的发 病率有逐渐增加的趋势。中医学虽无脂肪肝的病名，但根据其临床表现大多属于“症积"‘胁 痛” “黄疸”等范畴。中医认为，脂肪肝起因多为过食肥甘厚味，过度肥胖，或饮酒过度，或 感受湿热疫毒，或情志失调，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等都可引起本病，其病变部位 在肝，与肝、胆、脾、胃、肾等脏腑密切相关，对其发病机理的认识，众多学者均认为是肝失疏 泄，脾失健运、湿热内蕴、痰浊郁结、瘀血阻滞而最终形成湿痰瘀阻互结，痹阻肝脏脉络而形 成脂肪肝。酒精肝是由于长期大量饮酒(嗜酒)所致的肝脏损伤性疾病。近十年来，随着人 们生活水平的提高和社交圈的扩大，全球酒的消费量猛增。同时，酒精肝的发生亦显著增 加。在我国由于饮酒导致酒精肝的发生率也呈明显上升趋势，已成为不容忽视的隐型杀手。 在欧美国家，酒精性肝硬化占全部肝硬化的50-90%。长期酗酒者还影响脂肪代谢，可引起 脂肪肝，酒精可使肝细胞变性、坏死、纤维组织增生而致肝硬化。目前治疗脂肪肝和酒精性肝损伤的药物多为中药复方制剂，因此，开发一个安全 有效、毒副作用小的具有预防和治疗酒精性肝损伤、脂肪肝及高血脂的具有明确化学成分 药物，正是患者所需要的。我们发明的专利属于一种天然药物组合物，化学成分清楚，其用 途涉及对酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及降血脂方面的应用。救必应(Ilicis routundae cortex)来源于冬青科植物铁冬青(Ilex rotunda Thunb.)的干燥树皮。铁冬青生长于荒山疏林、丘陵或溪边，主要分布于广东、广西、福建等 省区。味苦、性寒，有清热解毒、消肿止痛、利湿、祛风解暑等功效，收载于《岭南采药录》，称 “味苦、清热毒”为我国南方地区民间草药(黄闻键，救必应的民间应用，江西中医药，1996， 2:147)。救必应树皮含黄酮甙、酚类，鞣质、三萜苷。临床上常用于感冒、扁桃体炎，咽喉炎、 急性肠胃炎、痢疾、骨痛等。目前利用救必应药材为原料生产的药物，主要都是粗提物，制备 工艺主要以水提醇沉，提取物干燥、粉碎直接入药的方法。文献报道了紫丁香苷具有对半乳 糖胺致肝毒性的防护作用(国外医学中医中药分册2000年，第22卷，第6期，346-347) ’文 献检索中发现刘国樵发明的专利(CN101342205)，是用救必应药材，加乙醇提取，滤过，浓 缩，加水搅勻后，滤取沉淀物，干燥得提取物，Ig提取物干品中含有具栖冬青苷和救必应酸 总量为0.50 0.80g，其中具栖冬青苷和救必应酸质量比为12 1.5 1，此提取物中二者含量只占到总提取物的50 80%，其中主要的成分为具栖冬青苷，有降血脂的作用，但 是此提取物中不含有紫丁香苷，与我们发明的专利有本质的区别。我们实验研究证明，由具栖冬青苷(Pedunculoside) 30-70 %、紫丁香苷 (Syringin) 6-25%、救必应酸(rotundicacid) 1-5%组成的药物组合物，是从自然界天然存 在的中药材救必应中提取而得，未经过任何化学修饰，具有预防和治疗酒精性肝损伤、酒精 性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及高血脂症的作用，本发明相对其他文献报道具有很大的进步 及本质的区别。在本发明完成之前，还没有文献报道由具栖冬青苷、紫丁香苷、救必应酸组成的药 物组合物，具有预防和治疗酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及高血脂疾病的 报道，也未发现此组合物用于预防和治疗酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及 高血脂症的临床方面应用。同时也未发现从其他天然中药材中提取的由具栖冬青苷、紫丁 香苷、救必应酸组成的组合物。
发明目的是提供一种救必应组合物，用于预防和治疗酒精性肝损伤、酒精性脂肪 肝、非酒精性脂肪肝及高血脂症等疾病的药物的研究与开发，本发明对中药材救必应的有 效成分进行研究，寻找新的有效部位，通过进一步的研究表明，由具栖冬青苷、紫丁香苷、救 必应酸组成的药物组合物对酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及高血脂等具 有很强的药理作用。这种天然的药物组合物还未在其他药材中发现，具有突出的贡献。本发明所述的药物组合物，是由救必应药材提取精制而成，其特征在于，将救必应 药材粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇，滤过，得提取物I ；滤液挥至无醇 味，通过已处理好的大孔树脂柱，先用水至无色，再用乙醇洗脱，浓缩乙醇液，得提取物II ； 将提取物I及提取物II合并，干燥得救必应药物组合物。本发明提取的救必应组合物与以 往报道的救必应提取物、救必应制剂有本质的区别和明显的技术进步。同时这种天然的药 物组合物未经过任何化学修饰，体现了中医理论化学成分的复合作用，具有明显的创新性。本发明的有益效果是填补了制备救必应的有效部位并包括由皂苷类、苯丙素 类、五环三萜酸类成分作为组合物的空白，同时也扩展了其在医药领域中对酒精性肝损伤、 酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及高血脂疾病的预防和治疗的应用范围，具有很高的应用 价值。组合物其特征在于，按重量份计具栖冬青苷30-70 %、紫丁香苷6-25 %、救必应酸 1-5 %，这种天然的配方制剂，具有明确的药理作用，在其他中药材中还未发现，具有很高开 发利用价值。本发明的另一个目的是，提供救必应药物组合物的药物制剂。主要的药物形态为 片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸剂，注射剂中的任何一种。本发明的所述的救必应药物组合物制备方法如下将救必应药材粉碎成粗粉，用5-10倍量药材重量的50-95%的乙醇回流提取1_3 次，每次1-3小时，滤过，滤液回收乙醇，滤过，得提取物I ；滤液挥至无醇味，通过已处理好 的大孔树脂柱，先用水至无色，再用30-80%乙醇洗脱，浓缩乙醇液，得提取物II ；将提取物 I及提取物II合并，干燥得救必应药物组合物。本发明提取方法具有生产周期短、可操作性强，没有使用易燃易爆化学试剂、安10 25. 7±5.57 55.7±15.844. 19+0.301071. 8土6.85*"132. 4±25.63"""4. 99±0.28*1047. 2±9.16λ 88.6±22.84δ4. 42±0.26δ1042. 1±10.264 80. 3±29.16a4. 38±0.42Δ1035. 1±8.85δδ67. 2土30.42λδ4. 31±0.35δ与空白对照组比较P < 0. 05，**Ρ < 0. 01，***Ρ < 0. 001 ；酒精组比较Δ ρ < 0. 05，全，成本低，可以满足大工业化生产的需要。鉴于本发明具有明确的药理活性，本发明工艺 所得的救必应组合物可以产业化制备，具有广阔的应用前景。具栖冬青苷、紫丁香苷、救必应酸高效液相色谱法测定方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05%磷酸水溶液为流动相；具体 比例见下表，检测波长为210nm。理论板数按紫丁香苷计算不低于3000。


本发明公开了一种预防和治疗酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及高血脂症的救必应药物组合物，该组合物是从天然中药救必应(Ilicis routundae cortex)中经提取精制而获得，未经任何化学修饰，该组合物特征在于是由具栖冬青苷、紫丁香苷和救必应酸等物质所组成。本发明还包括救必应组合物的制备方法和在制备酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及降血脂的药物中的应用。