专利名称：一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药颗粒的制作方法非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfatty liver disease, NAFLD)是指除外酒 精和其他明确的损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综 合征。NAFLD疾病谱随病程进展表现不一，主要包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂 肪性肝纤维化和肝硬化。而NASH是造成脂肪性肝硬化、肝功能衰竭及其相关并发症的重要 环节，因此，选择对NASH行之有的治疗方法，开展其治疗NASH作用机理的研究具有重要意 义。目前NAFLD发病率逐年增加，一般人群中平均为20%，其中NASH占30% -50%。 肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗等与其发病密切相关，NAFLD现已成为世界乃至我国常见的慢性 肝病之一，严重危害人民健康。目前，西医治疗NASH主要采用口服药物为主，选用多烯磷脂 酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素或非诺贝特等药物，所用药物价格昂贵，且缺乏多中心大样 本的临床疗效评价。近年来，中医药已成为国内治疗NASH的主要手段之一。但治疗脂肪肝 的中药或中成药多忽视引起脂肪肝的病因及脂肪肝所处的病理阶段，无论酒精性还是非酒 精性，无论单纯性脂肪肝，还是脂肪性肝炎、肝硬化均用同一种药物治疗，缺乏针对治疗非 酒精性脂肪性肝炎转氨酶升高的药物，疗效差，故改进和创新势在必行。
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗非酒精性 脂肪性肝炎的中药颗粒，可有效解决成本高，缺乏针对性治疗及疗效差的问题。本发明解决的技术方案是，该中药颗粒是由泽泻27_33g、海藻13_17g、决明子 9-llg、郁金13-17g、丹参13-17g、山楂13_17g、水飞蓟13_17g、柴胡5_7g制成，其中，取郁 金、柴胡水蒸馏2. 5-3. 5小时提取挥发油，郁金、柴胡提取挥发油后的药渣与泽泻、海藻、决 明子、丹参、山楂和水飞蓟混合，煎煮三次，每次分别加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹 参、山楂和水飞蓟总重量和的8倍量、6倍量、6倍量的水，各煎煮1小时，合并三次煎液，过 滤，滤液减压浓缩至80°测相对密度为1.20的浸膏，减压干燥、粉碎，制成颗粒，再加入上 述挥发油，混勻，即得。本发明治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效可靠，价格便宜，且无毒副作用。作详细说明。实施例1 该中药颗粒由泽泻27g、海藻13g、决明子9g、郁金13g、丹参13g、山楂13g、水飞 蓟13g、柴胡5g制成，其中，取郁金、柴胡水蒸馏提取2.5小时，得挥发油，备用；提取挥发油后的药渣与泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟混合，煎煮三次，第一次加郁金、柴胡、 泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的8倍量水，煎煮1小时，煎液备用；第二 次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的6倍量水，煎煮1小时， 煎液备用；第三次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的6倍量 水，煎煮1小时，得煎液，合并三次的煎液，过滤，滤液减压浓缩至80°测相对密度为1. 20的 浸膏，减压干燥、粉碎，制成颗粒，再加入上述挥发油，混勻，即得。实施例2:该中药颗粒还可由泽泻30g、海藻15g、决明子10g、郁金15g、丹参15g、山楂15g、 水飞蓟15g、柴胡6g制成，其中，取郁金、柴胡水蒸馏提取3小时，得挥发油，备用；提取挥 发油后的药渣与泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟混合，煎煮三次，第一次加郁金、柴 胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的8倍量水，煎煮1小时，煎液备用； 第二次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的6倍量水，煎煮1 小时，煎液备用；第三次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的 6倍量水，煎煮1小时，得煎液，合并三次的煎液，过滤，滤液减压浓缩至80°测相对密度为 1. 20的浸膏，减压干燥、粉碎，制成颗粒，再加入上述挥发油，混勻，即得。实施例3:该中药颗粒由泽泻33g、海藻17g、决明子llg、郁金17g、丹参17g、山楂17g、水飞 蓟17g、柴胡7g制成，其中，取郁金、柴胡水蒸馏提取3. 5小时，得挥发油，备用；提取挥发油 后的药渣与泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟混合，煎煮三次，第一次加郁金、柴胡、 泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的8倍量水，煎煮1小时，煎液备用；第二 次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的6倍量水，煎煮1小时， 煎液备用；第三次加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的6倍量 水，煎煮1小时，得煎液，合并三次的煎液，过滤，滤液减压浓缩至80°测相对密度为1. 20的 浸膏，减压干燥、粉碎，制成颗粒，再加入上述挥发油，混勻，即得。以上药物，其中泽泻除去秧苗，焙干，撞去外皮及须根，洗净，浸泡，闷透，切片，晒干，有利水渗 湿、泄热、消痰软坚，利水消肿之功效；海藻拣去杂质，用水略漂，稍晾，切段，晒干，有软坚、消痰、利水、退肿之功效；决明子洗净，阴干，有清肝明目，润肠通便之功效；郁金撞去须根晒干，有活血行气止痛，解郁清心，利胆退黄，凉血之功效；丹参去须根及泥土，晒干，有活血调经，凉血消痈，安神之功效；山楂洗净，切片晒干，有消食化积，行气散瘀之功效；水飞蓟种子入药，洗净，晒干，有清热解毒，保肝利胆之功效；柴胡去净泥土，晒干，有疏散退热，疏肝解郁，升阳举陷之功效。由以上药物可知，经科学配伍，制备，彼此间相互支持，具有化痰祛湿活瘀，有效用 于治疗非酒精性脂肪性肝炎，并经临床应用，取得了良好的效果，具体有关资料如下一、选择病例的标准非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic NASH)是以无过量饮酒史(或酒精摄入量 < 20克/天)以及肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症和(或)肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等为临床特征的慢性肝炎疾病。其病因可分为营养性(体重下降过 快及长期全肠道外营养)、代谢性(β脂蛋白缺乏症)、内分泌紊乱、药物性和空-回肠旁路 手术后等致病因素。其中最常见的致病因素是肥胖、II型糖尿病、高脂血症。期临床症状 除有原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体 征，因此，凡具有以上症状者，均作为选择病例的标准。二、诊断标准1、西医诊断标准(参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，中华医学会肝脏病学分 会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年制定)凡具备下列各项者即可诊断为NASH。①无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周< 140g，女性每周< 70g。②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的 特定疾病。③除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性 症状及体征。④可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综 合症相关组分。⑤血清转氨酶和Y -谷氨酰转肽酶水平可有轻度至中度增高(小于5倍正常上 限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主，持续4周以上。⑥肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝炎的影像学诊断标准。2、影像学诊断2. IB超作为筛选标准①肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。②肝内管道结构显示不清。③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向 正常。⑤肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2 4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2 4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及第2 4项中两项和第5项者为重度脂 肪肝。2. 2CT诊断标准弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比< 1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾 CT值彡1.0但>0.7者为轻度；肝/脾CT值<0.7但>0.5者为中度；肝/脾CT值<0.5 者为重度。(肝脏CT值测定选择肝脏四个测定点，分别在左外叶、左内叶(方叶)、右前 叶、右后叶，避开血管走行位置，直径不小于0. 75cm，取四个点的最低CT值点。扫描条件 130KV, IlOmAs ；照像条件窗宽 W190Hu，窗位 C50Hu。)3、中医证候诊断标准参照国家技术监督局发布的《中医临床诊疗术语》及国家药品监督管理局制定《中 药新药临床指导原则》、普通高等教育“十一五”国家级规划教材田德禄主编《中医内科学》的辨证标准为依据，根据非酒精性脂肪肝临床表现的基本病机和症状变化分为基本证和兼 见症状。基本证痰湿瘀阻证主症右胁不适/隐痛/胀痛。次症乏力、脘闷腹胀，舌质暗或瘀点或瘀斑，舌苔白，舌下静脉显露，脉弦细或沉 涩。其中具备主症和兼症中的2项即可诊断。凡具有上述特征及症状均可确诊为非酒精性脂肪性肝炎。三、治疗方案患者口服本发明颗粒，每日3次，每次1包，每包重量为6g，l个月为1疗程，三个 疗程统计效果。四、疗效评定标准参考国家药品监督管理局《中药新药临床指导原则》及中华医学会肝脏病学分会 脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(2006年2月修订)。制定总体 疗效评价及各指标疗效评价，并观察分析各种疗效标准之间的相互关系。(1) NASH总体疗效评价标准治愈主症与次症消失，相应的检测指标基本正常；显效主症与次症明显改善，相应的检测指标好转；有效主症与次症均有改善，相应的检测指标改变不大；无效主症与次症无变化，相应的主要检测指标无改变。 (2) NASH证候疗效评定标准治愈症状、体征消失或基本消失，证候积分减少> 95% ；显效症状、体征明显改善，证候积分减少> 70% -94% ；有效症状、体征均有改善，证候积分减少> 36% -69% ；无效症状、体征无改善甚或加重，证候积分减少< 35%。注证候积分减少率计算采用尼莫地平法，计算公式证候积分减少率=(治疗前证候积分-治疗结束时证候积分)/治疗前证候积 分 X 100%。(3)肝功能及血脂疗效评价标准临床控制(是否修改成治愈)肝功能恢复正常，血脂基本正常；显效肝功能各项指标接近正常，血脂下降2 μ mol/L ；有效肝功能各项指标明显改善，血脂下降1 μ mol/L ；无效肝功能各项指标无变化，血脂无变化。(4) NASH B超疗效评价标准临床控制超声回声恢复正常；显效超声由重度脂肪肝恢复到轻度脂肪肝；有效脂肪肝的程度下降1个等级；无效超声无变化。 NASH CT疗效评价标准6临床控制肝脏与脾脏的CT值之比> 1 ；显效肝脏与脾脏的CT值之比恢复2个等级；有效肝脏与脾脏的CT值之比恢复1个等级；无效肝脏与脾脏的CT值之比无变化。(6)安全性评价1级安全，无任何不良反应；2级比较安全，如有不良反应，不需要做任何处理可继续给药；3级有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；4级因不良反应中止试验。五、统计处理随机分为治疗组95例，其中男76例，女19例，平钧年龄58+9. 96)岁；对照组 97例，其中男84例，女13例，平均年龄(38. 65+10. 77)岁。非酒精性脂肪性肝炎治疗组轻、 中、重度分别为57例、23例、15例；对照组分别为52例、19例、26例，治疗组和对照组两组 患者在性别、年龄、脂肪肝程度、肝功能(ALT)、血脂(TG)相关检查方面，两组比较无统计学
眉、ο对照组口服多烯磷脂酰胆碱(易善复)胶囊(赛诺菲安万特 < 北京 > 制药有限公 司生产)，每日3次，每次456mg，口服；治疗组口服本发明颗粒，每日3次，每次1包，每包重 量为6g，两组治疗的疗程均为3个月，随访3个月。两组患者在治疗期间均采取多吃新鲜蔬 菜、水果，适当运动，控制体重等治疗措施。检测指标两组患者均观察治疗前后乏力、腹胀、肝区不适或隐痛等症状变化情 况，以及监测治疗前后TG、ALT等指标。统计学方法数据采用SPSS13. 0 for windows统计分析软件处理，数据以均数士 标准差(〒±s )表示，检验样本是否符合正态分布，并进行方差齐性检验。属正态分布总体 者采用配对t检验或成组t检验；非正态分布总体者采用秩和检验。结果两组患者临床疗效见表1，治疗后治疗组痊愈21例、显效47例、有效25例、无效2 例，总有效率97. 89% ；对照组分别为痊愈8例、显效32例、有效44例、无效13例，总有效 率86. 59%。经χ 2检验，两组临床疗效有显著性差异(P <0.05)。两组患者治疗前后总计分比较结果见表2，治疗组及对照组患者治疗前主症、次 症、总计分差异无统计学意义(P > 0. 05)。治疗后治疗组及对照组主症、次症、总计分降 低均具有显著意义(P < 0. 01)。治疗组患者治疗后主症较对照组下降无显著差异(P > 0. 05)。治疗组患者治疗后次症、总计分较对照组下降明显，差异显著(P<0. 05)，疗效优于 对照组。两组患者肝脾CT比值治疗前后结果见表3，治疗组及对照组患者治疗前肝脾CT比 值差异无统计学意义(P > 0. 05)。治疗后治疗组及对照组患者肝脾CT比值较治疗前均明 显升高，有显著性意义(P < 0.01)。治疗后治疗组患者肝脾CT比值较对照组升高明显，有 显著性意义(P <0.01)。两组患者ALT、AST治疗前后结果见表4，治疗组及对照组患者治疗前ALT、AST差 异无统计学意义(P > 0. 05)。治疗后治疗组及对照组患者ALT、AST较治疗前均明显下降，有显著性意义(P <0.01)。治疗后治疗组ALT、AST较对照组下降明显，有显著性意义(P
<0. 05，P < 0. 01)。两组患者TG、CHO治疗前后结果见表5，治疗组及对照组患者治疗前TG、CHO差异 无统计学意义(P >0.05)。治疗后治疗组TG、CHO较治疗前明显下降，有显著性意义(P
<0. 01，P < 0. 05)。治疗后对照组TG、CH0较治疗前下降无显著性意义(P > 0. 05)。治疗 后治疗组TG、较对照组下降明显，有显著性意义(P < 0. 01)。治疗后治疗组CHO较对照组 下降无显著性意义(P>0. 05)。两组患者治疗前后体重指数、腰臀比结果见表6，治疗组及对照组患者治疗前体重 指数、腰臀比差异无统计学意义(P > 0. 05)。治疗后治疗组及对照组患者体重指数、腰臀比 较治疗前均明显下降，有显著性意义(P < 0. 01)。治疗组患者治疗后体重指数、腰臀比较对 照组无统计学意义(P > 0. 05)。表1两组患者临床疗效比较


本发明涉及治疗非酒精性脂肪性肝炎的中药颗粒，可有效解决成本高，缺乏针对性治疗及疗效差的问题，其解决的技术方案是，是由泽泻27-33g、海藻13-17g、决明子9-11g、郁金13-17g、丹参13-17g、山楂13-17g、水飞蓟13-17g、柴胡5-7g制成，其中，取郁金、柴胡水蒸馏提取挥发油，提取挥发油后的药渣与泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟混合，煎煮三次，每次分别加郁金、柴胡、泽泻、海藻、决明子、丹参、山楂和水飞蓟总重量和的8倍量、6倍量、6倍量的水，各煎煮1小时，合并三次煎液，过滤，滤液减压浓缩成浸膏，减压干燥、粉碎，制颗粒，再加入挥发油，混匀，本发明治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效可靠，价格便宜，且无毒副作用。