一种治疗牙痛的复方提取物，含其制剂及其制备方法[0002]牙痛是一种常见疾病。其表现为:牙龈红肿、遇冷热刺激痛、面颊部肿胀等。牙痛大多由牙龈炎和牙周炎、龋齿(蛀牙)或折裂牙而导致牙髓(牙神经)感染所引起的。中医认为牙痛是由于外感风邪、胃火炽盛、肾虚火旺、虫蚀牙齿等原因所致。牙痛是本病的主要症状。早期，牙龈发痒、不适、口臭，继之牙龈红肿、松软，容易出血，疼痛，反复发作。日久牙龈与牙根部的牙周膜被破坏，形成一个袋子，叫牙周袋，袋内常有脓液溢出，炎症继续扩大，可成为牙周脓肿，病情加重，局部疼痛、肿胀，初为硬性，后变为软性，有波动感，可自行穿破，流出脓液，出脓后，疼痛可减轻，或反复发作，非常痛苦。[0003]现有技术中治疗口齿病的搽剂有牙痛水、碘剂，牙痛水止痛有一定作用，但消炎性能差，治愈率低，碘剂有一定止痛消炎作用，但止痛较慢，消炎力也不强，特别是深部细菌难以杀灭。[0004]中国专利申请CN1054760C公开了一种牙痛消及制备工艺，对牙体疾病有明显的镇痛、消肿、固齿功 效，采用水蒸汽蒸馏获取宽叶缬草挥发油成分，石油醚浸泡5天得膏状物；凤仙花、红花和樟木用乙醇浸泡7天获得提取液；很明显，该工艺周期时间长，生产效率低，另外，樟木中含有丰富的挥发油成分，仅通过浸泡不能有效提取，且该发明有效成分含量低，杂质多。复方牙痛酊质量标准公开的制法也具有同样的局限性。因此，研究一种操作简单，除杂效果好，适合于大生产、节约成本的工艺是本发明人需要解决的问题。
[0005]本发明的目的是提供一种治疗牙痛的复方提取物。[0006]本发明的另一目的在于提供含治疗牙痛复方提取物的制剂。[0007]本发明的另一目的在于提供制备治疗牙痛的复方提取物的制剂的方法。
[0008]本发明还提供治疗牙痛复方提取物及含复方提取物的制剂在制备治疗牙痛药物中的应用。
[0009]本发明提供的一种治疗牙痛的复方提取物，按照重量组分计算，由中药原料宽叶缬草38~57份、红花11~17份、凤仙花21~31份、樟木6~9份制成；其活性成分为:樟木和宽叶缬草挥发油、醇水提取物，以及红花和凤仙花醇提物。
[0010]本发明提供了一种治疗牙痛的复方提取物，按照重量组分计算，由中药原料宽叶缬草48份、红花14.4份、凤仙花26.4份、樟木7.2份制成；其活性成分为:樟木和宽叶缬草挥发油、醇水提取物，以及红花和凤仙花醇提物。
[0011]所述的樟木和宽叶缬草挥发油、醇水提取物由以下方法制备:称取樟木和宽叶缬草，樟木切片，加入3~5倍量水，回流提取2~4次，每次4~6小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用60%~80%乙醇溶液回流提取I~3次，每次加入乙醇6~8倍量、提取I~3小时，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与上述水提液混合，浓缩至原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为8~12L/h，收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.10-1.15，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物。
[0012] 所述的红花和凤仙花醇提物由以下方法制备而得:称取凤仙花、红花，加入6~8倍量浓度为65~75%、pH为I~3的乙醇溶液，在60~70°C下回流提取1_2次，每次I~3小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，分别用滤液体积的6-10倍量的溶剂即水和乙醇洗脱，收集合并洗脱液，即得红花和凤仙花提取物。
[0013]上述用于分离纯化的树脂是指⑶180柱、DA201柱、DlOl柱、聚酰胺树脂柱。
[0014]上述步骤中树脂分离纯化时，洗脱所用溶剂是pH为I~3的水和60%乙醇；上样质量:树脂体积(g:L)之比为1: 10，洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min。
[0015]本发明还提供了一种制备治疗牙痛的复方提取物的方法，该方法包括以下步骤:
[0016]I)称取樟木和宽叶纟颜草，分别为6~9重量份和38~57重量份，樟木切片，加入3~5倍量水，回流提取2~4次，每次4~6小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用60%~80%乙醇溶液回流提取I~3次，每次加入乙醇6~8倍量、提取I~3小时，合并提取液，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与上述水提液混合，浓缩至在原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为8~12L/h，收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.10-1.15，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物；
[0017]2)称取凤仙花、红花，分别为21~31重量份和11~17重量份，加入6~8倍量浓度为65~75%、pH为I~3的乙醇溶液，在60~70°C下回流提取1_2次，每次I~3小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质量:树脂体积(g:L)之比为1: 10 ;分别用该滤液体积的6-10倍量的溶剂即pH为1-3的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min,收集合并洗脱液，即得红花和凤仙花提取物；
[0018]3)将樟木和宽叶缬草醇水提取物、红花和凤仙花提取物混合，加入挥发油、混合30-50分钟即得。
[0019]优选地，本发明的制备治疗牙痛的复方提取物的方法，该方法包括以下步骤:
[0020]I)称取樟木和宽叶缬草，樟木切片，加入4倍量水，回流提取3次，每次5小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用70%乙醇溶液回流提取2次，每次加入乙醇7倍量、提取2小时，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与水提液混合，浓缩至原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为10L/h，收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.12，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物；
[0021]2)称取凤仙花、红花，加入7倍量浓度为70%、pH为2的乙醇溶液，在60°C下回流提取2次，每次2小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质量:树脂体积(g:L)之比为1: 10;分别用滤液体积的8倍量的溶剂即pH为2的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min,收集合并洗脱液，即得红花和凤仙花提取物；
[0022]3)将樟木和宽叶缬草醇水提取物、红花和凤仙花提取物混合，搅拌均匀，加入挥发油，混合30分钟即得。
[0023]本发明还涉及一种制剂，该制剂由所述提取物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。
[0024]所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种。其中:所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡糖糖等。
[0025]所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等。
[0026]所述崩解剂选自微晶纤维素、羟甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素纳。
[0027]所述的润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
[0028]所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精钠。
[0029]本发明提供的提取物的制剂，所述制剂为固体制剂或液体制剂，所述固体制剂为片、胶囊、颗粒或丸剂；所述液体制剂为洗剂、涂剂或酊剂。
[0030]本发明还涉及治疗牙痛的复方提取物及本发明的制剂在制备治疗牙痛药物中的应用。
[0031]本发明获得了如下的有益效果:(1)樟木中含有丰富的有效成分樟脑和挥发油，本发明通过水回流提取，使得活性成分的含量大大提高；(2)本发明的方法与现有技术的方法相比，通过回流提取，缩短了工艺周期，提高了生产效率；(3)本发明采用无机陶瓷膜过滤与树脂分离纯化方法，使得产品中的杂质含量低。本发明提取物及其制剂具有活血散瘀，消肿止痛的作用，用于治疗牙龈炎、龋齿引起的牙痛或牙龈肿痛具有较好疗效。

[0032]下面将以具体实施例的方式来更详细地描述本发明，但是应当理解，本发明可以以不同的方式实施，提供这些实施例仅是为了使本说明书充分和完整，以使本领域技术人员能够实施本发明，本发明的范围不应当限定为本文所列的具体实施例。如非文中特别指出，本发明中的倍量为按重量计。
[0033]实施例1
[0034]原料组成是:按照重量组分计算，宽叶缴草48kg、红花14.4kg、凤仙花26.4kg、樟木 7.2kg。
[0035]制备方法为:
[0036]I)称取重量份的樟木和宽叶缬草，樟木切片，加入4倍量水，回流提取3次，每次5小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用70%乙醇溶液回流提取2次，每次加 入乙醇7倍量、提取2小时，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与上述水提液混合，浓缩至原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为10L/h，收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.12，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物；
[0037]2)称取重量份的凤仙花、红花，加入7倍量浓度为70%、pH为2的乙醇溶液，在60°C下回流提取2次，每次2小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，上样质量:树脂体积(g:L)之比为1: 10;分别用滤液体积的8倍量的溶剂即pH为2的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min,收集合并洗脱液，即得红花和凤仙花提取物；
[0038]3)将樟木和宽叶缬草醇水提取物、红花和凤仙花提取物混合，搅拌均匀，加入挥发油，混合30分钟，即得本发明的治疗牙痛的复方提取物。
[0039]实施例2
[0040]原料组成是:按照重量组分计算，宽叶缴草38kg、红花11kg、凤仙花31kg、樟木9kg。
[0041]制备方法为:
[0042]I)称取重量份的樟木和宽叶缬草，樟木切片，加入5倍量水，回流提取2次，每次4小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用60%乙醇溶液回流提取I次，每次加入乙醇6倍量、提取I小时，合并提取液，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与上述水提液混合，浓缩至在原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为8L/h,收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.10，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物；
[0043]2)称取重量份的凤仙花、红花，加入6倍量浓度为65%、pH为3的乙醇溶液，在65°C下回流提取I次，每次I小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，按重量比计，上柱样品量与树脂量用量比为1: 10 ;分别用滤液体积的10倍量的溶剂即PH为3的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min,收集合并洗脱液，即得红 花和凤仙花提取物；
[0044]3)将樟木和宽叶缬草醇水提取物、红花和凤仙花提取物混合，加入挥发油，混合50分钟，即得本发明的治疗牙痛的复方提取物。
[0045]实施例3
[0046]原料:宽叶纟颜草57kg、红花17kg、凤仙花21kg、樟木6kg
[0047]制备方法为:
[0048]I)称取重量份的樟木和宽叶缬草，樟木切片，加入5倍量水，回流提取2次，每次5小时，提取过程中通过挥发油提取装置收集挥发油，备用；收集水提液；药渣用70%乙醇溶液回流提取3次，每次加入乙醇8倍量、提取I小时，合并提取液，回收乙醇，得醇提液，与上述水提液混合，浓缩至原体积的1/2，用无机陶瓷膜进行过滤，过滤速度为8L/h，收集滤液，浓缩至相对密度在60°C时为1.12，即得樟木和宽叶缬草醇水提取物；
[0049]2)称取重量份的凤仙花、红花，加入6倍量浓度为70%、pH为2的乙醇溶液，在60°C下回流提取2次，每次3小时，合并提取液，该提取液浓缩至原体积1/4，过滤，滤液用树脂分离纯化，上样，按重量比计，上柱样品量与树脂量用量比为1: 10;分别用滤液体积的6倍量的溶剂即PH为3的水和60%乙醇洗脱；洗脱速度为每平方厘米1.0mL/min,收集合并洗脱液，即得红花和凤仙花提取物；
[0050]3)将樟木和宽叶缬草醇水提取物、红花和凤仙花提取物混合，加入挥发油，混合30分钟即得。
[0051]实施例4
[0052]取实施例1-3任一项获得的复方提取物，加入乙醇和纯化水至乙醇浓度为45%，混合30分钟，包装即得酊剂，每瓶10ml。
[0053]本发明的复方牙痛酊制剂可以为口腔用药，一日3次，每5日为一疗程。牙龈炎用小棉球浸湿本品适量涂擦患牙龈袋内和肿胀处；治龋齿牙痛可用药棉蘸取本品填塞于龋洞内，适当时候取出。
[0054]实施例5
[0055]取实施例1-3任一项获得的复方提取物，加入2倍量纯化水，文火煎煮20分钟，即得本发明所述洗剂。
[0056]用法与用量:本发明所述洗剂为口腔用药，一日3-5次，每次含漱2分钟。
[0057]实施例6
[0058]滴丸的制备:取实施例1-3任一项获得的复方提取物，干燥粉碎，加入熔融的聚乙二醇M6000中，混匀，保温备用；将混合均匀的熔融基质置于保温装置滴丸机中并保持基质于搅拌状态，开机滴注，用液体石蜡或硅油做滴丸成型的冷却剂。将制成的滴丸从冷却剂中取出，用少量无水乙醇进行快速清洗后置于摊盘中于30~40°C条件下鼓风干燥，拣丸，上光，包装即得。
[0059]实施例7
[0060]胶囊的制备:取实施例1-3任一项获得的复方提取物，，减压干燥得干膏，粉碎，搅拌混合后，过100目筛，混匀，再过100目筛，用80%乙醇制成软材，过14目筛，制粒，于60°C左右干燥，整粒，装胶囊。
[0061]实施例8
[0062]片剂的制备:取实施例1-3任一项获得的复方提取物，减压干燥得干膏，粉碎，充分混匀，干燥，粉碎，混匀，制粒，用16目筛整粒，加药物提取物0.5-2%重量的硬脂酸镁为润滑剂，加药物提取物5-20%重量的微晶纤维素、可压性淀粉充分混匀，压制成片，包薄膜衣，即得片剂。
[0063]实施例9
[0064]颗粒的制备:取实施例1-3任一项获得的复方提取物，混合均匀，减压干燥得干膏，粉碎，再加入糊精，粉碎，混匀，制粒，干燥，整粒，包装。
[0065]为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本 申请人:进行了下述试验，以证明本发明的效果。
[0066]药效学试验
[0067]试验是通过小 鼠扭体法致痛试验，对该产品的镇痛进行药理研究，为临床用药提供理论依据。
[0068]受试物:本发明提取物，按照实施例1-3方法制备而得。
[0069]阳性对照物:复方牙痛酊制剂，由贵州同济堂制药有限公司提供。
[0070]试验动物:SPF级昆明种雄性小鼠，体重18_22g，共100只，其中(20只动物备用)，由由贵阳医学院实验动物中心提供。
[0071]试验分组:将动物随机分组，本发明组分为低、中、高剂量组，分别按照实施例1-3方法制备而得，同时设阳性对照组和空白组。
[0072]试验方法:
[0073]一、扭体法:
[0074]将40只小鼠随机均分为空白组(生理盐水)、阳性对照组(复方牙痛酊)及受试物小、中、大剂量组，每组10只。[0075]实验前2天,用10%硫化钠将腹部脱毛,脱毛面积为3.0cm*4.0cm。涂敷给药,Ih后每鼠腹腔注射0.7%冰醋酸10mL/kg致痛，之后立即观察各组小鼠15min内的扭体次数。
[0076]检测指标:扭体反应抑制率。
[0077]扭体反应抑制率(％)=(对照组扭体反应均数一药物组扭体反应均数)/药物组扭体反应均数X 100%。
[0078]统计学处理试验数据以x±s表示，组间差异比较采用t检验
[0079]试验结果:
[0080]表1受试物对腹腔注射酸醋所致小鼠扭体反应的影响(X土 s, n=10)
[0081]