运动障碍治疗剂制作方法_上坂范明专利（治疗剂,运动障碍）-早鸽网

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运动障碍治疗剂制作方法

专利名称

运动障碍治疗剂制作方法
发明者

上坂范明, 泽田贵史, 神田知之
公开日

2012年4月11日
申请日期

2010年4月28日
优先权日

2009年4月28日
申请人

协和发酵麒麟株式会社
文档编号

A61P25/16GK102414209SQ20108001832
关键字

治疗剂运动障碍
权利要求

1.运动障碍的治疗和/或预防用药剂，其包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐作为活性成分，2.权利要求1的药剂，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基3.权利要求1或2的药剂，其中R2是吡啶基4.权利要求1或2的药剂，其中R2是四氢吡喃基5.权利要求1的药剂，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA) 所表示的化合物6.权利要求1至5任一项的药剂，其中运动障碍是锥体外综合征7.权利要求1至5任一项的药剂，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍8.权利要求1至5任一项的药剂，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用9.权利要求8的药剂，其中副作用是运动并发症10.权利要求9的药剂，其中运动并发症是剂末现象11.权利要求9的药剂，其中运动并发症是开关波动12.药物组合物，其包含(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，13.权利要求12的药物组合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基14.权利要求12或13的药物组合物，其中R2是吡啶基15.权利要求12或13的药物组合物，其中R2是四氢吡喃基16.权利要求12的药物组合物，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物17.帕金森病的治疗和/或预防用药剂，其包含下列(a)与(b)的组合(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，18.权利要求17的药剂，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基19.权利要求17或18的药剂，其中R2是吡啶基20.权利要求17或18的药剂，其中R2是四氢吡喃基21.权利要求17的药剂，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物22.权利要求17至21任一项的药剂，用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)23.试剂盒，其包含(a)含有由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐的第一组分，24.权利要求23的试剂盒，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基25.权利要求23或M的试剂盒，其中R2是吡啶基26.权利要求23或M的试剂盒，其中R2是四氢吡喃基27.权利要求23的试剂盒，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物28.治疗和/或预防运动障碍的方法，所述方法包含给药有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，29.权利要求观的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基30.权利要求观或四的方法，其中R2是吡啶基31.权利要求观或四的方法，其中R2是四氢吡喃基32.权利要求观的方法，其中由式⑴所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物33.权利要求观-32任一项的方法，其中运动障碍是锥体外综合征34.权利要求观-32任一项的方法，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍35.权利要求观-32任一项的方法，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用36.权利要求35的方法，其中副作用是运动并发症37.权利要求36的方法，其中运动并发症是剂末现象38.权利要求36的方法，其中运动并发症是开关波动39.治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包含同时或以一定间隔时间分别给药(a)有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，40.权利要求39的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基41.权利要求39或40的方法，其中R2是吡啶基42.权利要求39或40的方法，其中R2是四氢吡喃基43.权利要求39的方法，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物44.由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，其用于运动障碍的治疗和/或预防，45.权利要求44的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基46.权利要求44或45的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R2是吡啶基47.权利要求44或45的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R2是四氢吡喃基48.权利要求44的噻唑衍生物或其可药用盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物49.权利要求44至48任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是锥体外综合征50.权利要求44至48任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍51.权利要求44至48任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是L-DOPA和 /或多巴胺激动剂疗法的副作用52.权利要求51的噻唑衍生物或其可药用盐，其中副作用是运动并发症53.权利要求52的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动并发症是剂末现象54.权利要求52的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动并发症是开关波动55.由下列任一式(IE)-(IAA)所表示的化合物或其可药用盐56.下列(a)与(b)的组合，其应用于帕金森病的治疗和/或预防， (a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，57.权利要求56的组合，其中该应用用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)58.权利要求56或57的组合，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基59.权利要求56-58任一项的组合，其中R2是吡啶基60.权利要求56-58任一项的组合，其中R2是四氢吡喃基61.权利要求56或57的组合，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物62.由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐用于制造运动障碍的治疗和/或预防用药剂的应用，63.权利要求62的应用，其中R1是苯基、卩比啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基64.权利要求62或63的应用，其中R2是吡啶基65.权利要求62或63的应用，其中R2是四氢吡喃基66.权利要求62的应用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物67.权利要求62至66任一项的应用，其中运动障碍是锥体外综合征68.权利要求62至66任一项的应用，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍69.权利要求62至66任一项的应用，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用70.权利要求69的应用，其中副作用是运动并发症71.权利要求70的应用，其中运动并发症是剂末现象72.权利要求70的应用，其中运动并发症是开关波动73.下列(a)与(b)用于制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，74.权利要求73的应用，其中帕金森病的治疗和/或预防用药剂是用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)的药剂75.权利要求73或74的应用，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基76.权利要求73至75任一项的应用，其中R2是吡啶基77.权利要求73至75任一项的应用，其中R2是四氢吡喃基78.权利要求73或74的应用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式 (IA)-(IAA)所表示的化合物
技术领域

本发明涉及用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂、帕金森病的治疗和/或预防用药剂等
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：运动障碍治疗剂的制作方法帕金森病是以震颤、运动徐缓、步态和协调运动困难等为特征的脑部疾病。这种疾病与大脑控制肌肉运动的部分的损伤相关。一般来说，帕金森病的第一种症状是四肢震颤 (摇动或发抖)，特别是当身体处于静止状态时。震颤通常在半边身体中开始，经常出现在一只手中。其他常见症状包括移动缓慢(运动徐缓)、不能移动(运动不能)、躯干和四肢僵硬、曳行步态和伛偻姿态等。帕金森病患者缺乏面部表情，并倾向于柔声说话。帕金森病可以引起继发性症状例如抑郁、焦虑、个性改变、认知障碍、痴呆、睡眠紊乱、言语障碍或性机能障碍。目前临床上使用的帕金森病药物疗法主要通过调控神经递质之间的失衡来控制帕金森病的症状。早期的帕金森病患者大多数对通过多巴胺替代疗法的系统治疗响应良好；然而，随着疾病的进行，无效比率增加。尽管当前可用的帕金森病药物治疗能够在几年内提供足够的症状控制，但许多患者发生运动波动和运动障碍，这损害了临床响应(The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.)，vol. 342，p. 1484 (2000)等)。尽管自从发现L-DOPA以来已过去30多年，但它仍是治疗帕金森病的最佳药剂。在帕金森病早期阶段中，患者通常享受对L-DOPA的良好响应。然而随着疾病的进行，L-DOPA 的益处倾向于变低。这不是由于L-DOPA效能的丧失，而是由于例如发生了运动并发症，例如运动反应中的剂末恶化(end-of-dose deterioration)或不利波动，包括“剂末现象 (wearing-offphenomenon)，，、“开关波动(on-offfluctuations)) ” 和运动障碍。“开关波动”是其中药物的治疗益处(“打开”状态，在此期间患者相对解除帕金森病的症状)突然地并且不可接受地丧失并出现帕金森病状态(“关闭”状态)的事件。帕金森病患者正处于L-DOPA治疗之下并暴露于足以表现出效能的L-DOPA量时，发生这样的状况。然而，即使表现出这样的症状，疗效也可能完全突然地恢复。“剂末现象”是这样一种现象，即其中尽管帕金森病患者正处于L-DOPA治疗之下并暴露于足以表现出效能的L-DOPA量下，但患者中L-DOPA作用的持续时间减少。这种现象的特征在于“关闭”状态逐渐重新出现，并且“打开”状态缩短。也就是说，它是指L-DOPA 的治疗效果的持续时间逐渐变短(L-D0PA给药后治疗效果的持续时间变短)的现象，其在 L-DOPA治疗下的帕金森病患者的疾病晚期中可以显著观察到。运动障碍可以广义分为舞蹈病样症状(极度活跃的、无目的的舞蹈样运动)和肌张力障碍(持续的、异常的肌肉收缩)。在1974年，Duvoisin首先关注于这些异常的非随意运动，并发现一半或更多的帕金森病患者在治疗6个月内发生运动障碍。随着治疗时间的增加，运动障碍的频率和严重性两者都增加。在可能的神经保护剂在帕金森病中的潜在益处的研究——DATAT0P试验中，在20-30%的平均接受20. 5个月L-DOPA治疗的患18者中，观察到了由L-DOPA诱导的运动障碍。最终，大多数经L-DOPA治疗的患者经历运动障碍；高达80%的患者在5年内发展为运动障碍(Annals of Neurology (Ann. Neurol.)， vol. 39, p. 37(1966) ；The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.), vol. 342, p. 1484 (2000) ) 0大多数运动障碍发生时，脑中的L-DOPA或其他多巴胺受体激动剂的浓度对于核壳中超敏感的多巴胺受体来说是足够的(峰值剂量运动障碍)。然而，当多巴胺浓度低时(关闭期肌张力障碍)或处于多巴胺浓度上升或下降的阶段中时(双相运动障碍)，也发生运动障碍。另一方面，已知腺苷广泛分布在整个身体中，并通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等表现出各种生理作用(参见非专利文献1)，并且其拮抗剂可用于各种疾病的治疗和/或预防。例如，已知腺苷A1拮抗剂促进通便(The Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol.)，Vol. 68，p. 119(1995))。此外，已知腺苷 A2a 受体与特别是中枢神经系统相关，并且已知腺苷A2a受体的拮抗剂可用作例如帕金森病等的治疗药物(参见非专利文献幻、睡眠紊乱的治疗药物(参见Nature Neuroscience, p. 858(2005)；专利文献1)等。关于腺苷受体与帕金森病之间的关系，还有许多报告(参见例如非专利文献3和4)。此外，(i)降低或抑制L-DOPA疗法的副作用的方法，(ii)通过在L-DOPA疗法中减少L-DOPA剂量的治疗方法，(iii)延长L-DOPA疗法对帕金森病治疗有效性的持续时间的方法，(iv)治疗运动障碍等的方法都是已知的，每种这些方法都使用了腺苷A2a受体拮抗剂 (参见专利文献2、。具体来说，已知运动障碍例如震颤、运动徐缓、步态不稳、运动不能等，可以通过向帕金森病患者给药由式(A)所表示的腺苷A2a受体拮抗剂和L-DOPA来抑制，并且由式(A)所表示的腺苷A2a受体拮抗剂抑制了通过L-DOPA的给药而发生的运动障碍等。此外，已知由式(A)所表示的腺苷A2a受体拮抗剂在经MPTP治疗的普通狨中显示出抗帕金森病效应(参见非专利文献幻，不引起运动障碍(参见非专利文献6)，并且当与L-DOPA和/ 或多巴胺激动剂组合使用时不引起运动障碍但增强抗帕金森病效应(参见非专利文献7)。本文提供了用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是锥体外综合征的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法等的副作用的治疗和/或预防用药剂，所述治疗和/或预防用药剂包括由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐作为活性成分，其中R1表示芳基等，R2表示吡啶基等。

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