作为治疗剂的异噁唑-3(2h)-酮类似物制作方法

D·彼得森, J·博斯特伦, L·程, M·卡勒, P·舍尔, T·费克斯

2012年5月16日

2010年4月6日

2009年4月7日

阿斯利康(瑞典)有限公司

A61K31/4523GK102459246SQ201080025847

治疗剂 h 作为

1.式I的化合物2.按照权利要求1所述的化合物或其药学上合适的盐，其中，Rl和R2独立地是氢、氘、杂芳基、C1-C8烷基，任选被一个或多个独立地是R3的取代基取代，R3是芳基、杂芳基、氟、含有一个或多个氟的C1-C6烷基、含有一个或多个氘的C1-C6烷基、含有羟基的C1-C6烷基，所述芳基和杂芳基任选被下列取代一个或多个卤素、氟代烷氧基、氟代烷基、磺酰基、一个或多个氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基，或R3是任选被一个或多个下列基团取代的C1-6烷基C00R4、0C0R4、C0NR5R6、 NR5C0R6、0R4 ；其中，R4是任选被下列取代的C1-10烷基一个或多个氟、氘、烷氧基、芳基羧酸酯基、烷基羧酸酯基；R5和R6独立地选自氢、烷基，或它们可以一起形成4-8元碳环； 或Rl和R2形成任选包含0或N并且任选被下列取代的3-10元碳环任选被R3取代的C1-10烷基或芳基、杂芳基3.按照权利要求1所述的化合物，其选自一种或多种下列化合物 5- ((2S, 4S) -2-苄基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2-苄基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2-苄基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-苄基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-异丁基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-异丁基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-异丁基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-G2R，4S)-2-苯乙基哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮;5-((2S，4R)-2-苯乙基哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮;5-(OS，4S)-2-苯乙基哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮;5- ((2S, 4S) -2- (4-叔丁基苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-叔丁基苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-新戊基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-新戊基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (2-甲基-2-苯丙基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-甲基-2-苯丙基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(环己基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3QH)-酮；5-((2R，4R)-2-(环己基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮；5-((2S，4S)-2-(环己基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-30H)-酮;5-((2R，4S)-2-(3，4-二氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，4-二氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-叔丁基苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-叔丁基苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((反式-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (5-叔丁基噻吩-2-基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (5-叔丁基噻吩-2-基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(2，4-二氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2S，4S)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4R)-2-(2，4-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(3，5-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(3，5-二氯苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，5-二氯苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2札45)-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(QS，4R)-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(3，4，5-三氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5-((2札45)-2-(2，4，5-三氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(QS，4S)-2-O，4，5-三氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4 -2-(4-氯-3，5-二氟苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2-(4-氯-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4 -2-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基)异噁唑-3 QH)-酮；5-(反式-2-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2-苯基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2-苯基哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-G2R，4S)-2-环己基哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮;5-(QS，4S)-2-环己基哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮;5-((2R,4S)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R,4S)-2-(1-甲基-IH-四唑-5-基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(环己基氧基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5-((2S，4R)-2-(环己基氧基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5-(反式-2-(环己基氧基甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (二氟甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-( 二氟甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5-(QS，4S)-2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4R)-2-G4，4-二氟环己基)甲基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-(反式-2-((4，4-二氟环己基)甲基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5-((2S，4S)-2-(4-氟苯乙基)哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4R) -2- (4-氟苯乙基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氟苯乙基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2S，4S)-2-(3，3-二甲基丁基)哌啶 _4_ 基)异噁唑-3 -酮；5-((2R，4S)-2-(3，3-二甲基丁基)哌啶 _4_ 基)异噁唑-3 -酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (4-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (3-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (2-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2- (2-氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4S) -2- (4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4R) -2- (4-(三氟甲基)苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-氯苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-氯苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2R, 4S) -2- (4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5- ((2S, 4R) -2- (4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-(反式-2- (4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮；5-((2R，4S)-2-(3，4-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮；5-((2S，4R)-2-(3，4-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4S)-2-(3，4-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5- ((2R, 4R) -2- (3,4- 二氟苄基)哌啶 _4_ 基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(2，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2，5- 二氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(2，6-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，6-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2,6- 二氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(3，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(3，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4S)-2-(3，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2R，4R)-2-(3，5-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2R，4S)-2-(2，4-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-((2S，4R)-2-(2，4-二氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (2,4- 二氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-(( ，4R)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2- (3-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2S, 4R) -2- (3-氟-4-(三氟甲基)苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-(反式-2- (3-氟-4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-((2札45)-2-(3，4，5-三氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-(QS，4R)-2-(3，4，5-三氟苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2-(3，4，5-三氟苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 QH)-酮； 5- ((2R, 4S) -2- (3，5- 二叔丁基苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5- ((2S, 4R) -2- (3，5- 二叔丁基苄基)哌啶_4_基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-(反式-2- (3，5- 二叔丁基苄基)哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮； 5-“2札45)-2-苄基-2，3，4，5，6-(15-哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮； 5-((25，4幻-2-苄基-2，3，4，5，6-(15-哌啶-4-基)异噁唑-3 -酮； 5-(反式-2-苄基-2,3,4, 5，6-d5-哌啶-4-基)异噁唑-3 (2H)-酮4.药物组合物，其包含至少一种按照权利要求1-3中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂5.治疗或预防疾病或病症的方法，在所述疾病或病症中，调节纤维蛋白溶解是有利的， 所述方法包括给予需要这种治疗的温血动物治疗有效量的至少一种按照权利要求1-3中任一项所述的化合物6.按照权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病症选自遗传性出血病症、中风、月经过多和肝脏疾病7.按照权利要求1-3中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病或病症的用途，在所述疾病或病症中，调节纤维蛋白溶解是有利的8.按照权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症选自遗传性出血病症、中风、月经过多和肝脏疾病9.按照权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中，调节纤维蛋白溶解是有利的10.按照权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症选自遗传性出血病症、中风、月经过多和肝脏疾病

本发明涉及式I的化合物、包含它们的药物组合物和它们在治疗纤维蛋白溶解相关的疾病或病症中的用途，例如遗传出血病、中风、月经过多和肝脏疾病，以及用于治疗遗传性血管性水肿的用途在外伤、手术、出血病症、中风、月经过多和肝脏疾病中，出血是常见的临床问题 出血的治疗包括初级和次级止血以及纤维蛋白溶解抑制中的药剂纤维蛋白溶解体系包括非活性的酶原、纤溶酶原(PLG)，其可以被活化为活性纤溶酶(PLN)PLN将不溶性纤维蛋白降解为可溶性纤维蛋白片段这种行为的结果是纤维蛋白凝块的溶解与纤维蛋白结合之后，纤溶酶原活化为纤溶酶发生在凝块表面上活化的介质是尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)或组织型纤溶酶原激活物(t-PA)纤维蛋白溶解过程的活化可用于治疗血栓形成病症反之，纤维蛋白溶解的抑制可以且现在正用于治疗出血病症对于纤维蛋白溶解的抑制来说，有几个可能的靶标纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-I)的活化、U-PA和/或t-PA活性的抑制、PLN活性的抑制和抗纤维蛋白溶酶的活化是实例在tPA、uPA和PLN中，溶解蛋白位点的特异性抑制是很难的然而已经证明，在人中，已经证明通过抑制纤维蛋白溶酶的结合(利用赖氨酸类似物) 来控制出血是安全和有效的作用机理通过赖氨酸类似物来抑制纤维蛋白溶解是在月经过多、血友病和冯·维勒布兰德 (von ffillebrands)疾病中经过验证的降低血液丧失的原理且不会提高血栓形成并发症的危险，例如，手术之后这些化合物的潜在用途是以蔓延性癌和心血管、炎症性和许多其它疾病的一般病理机理，来阻滞纤溶酶引起的蛋白水解作用抗纤维蛋白溶解还成功地用于治疗遗传性血管性水肿在这种疾病中，口腔、喉咙和舌头周围的皮肤或粘膜快速地肿大肿胀可以发生在其它位置，例如四肢或生殖器由于一些没有充分理解的原因，抗纤维蛋白溶解可以用作预防或急性治疗遗传性的血管性水肿凝血酸，目前销售的治疗月经过多的化合物，要求非常高和多的剂量，并且具有胃肠苜1J作用 °其用途已经在"Tranexamic acid,A review of its use in surgery and other indications (凝血酸，其在手术及其它适应症中的用途综述)”;Durm，C.J. ；Goa K. L.； Drugs 1999，June 57(6) 1005-1032 中进行了描述本发明的目的本发明的目的是提供药物化合物以预防或治疗过量出血，这种治疗或预防性治疗具有一或多种改善效果，例如，效果提高，选择性提高，渗透性提高，持续时间提高，副作用更小和提高生物利用度发明描述本发明提供了式I的化合物