专利名称：施用吡非尼酮疗法的方法吡非尼酮是分子量为185. 23道尔顿的小分子，其化学名称为5_甲基_1_苯基-2-(1Η)_吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维化性能，并且人们已经研究其对于患有各种纤维化症状的患者的治疗益处。在日本，证实在商品名Pirespa:f下可治疗特发性肺纤维化(IPF)。已经表明，吡非尼酮被细胞色素P450 (CYP)蛋白的各种亚型代谢(参见Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, September 16，2008 中的报导)。具体而言，一些细胞色素P450 (CYP)亚型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和2E1)涉及吡非尼酮的氧化代谢的早期阶段。氟伏沙明属于治疗上称为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的类别。SSRI是具有类似的药理效果的抗抑郁剂的组，但是具有不同的化学结构。已经证实氟伏沙明用于治疗社交焦虑症(社交恐惧症)、强迫性神经失调(OCD)，并且已经被开处方用以治疗主要的抑郁症和其它焦虑症，例如急性焦虑症和外伤后压性疾病[McClellan et al.，(DrugsOctober 2000). ^Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Managementof Adults with Anxiety Disorders". Adis Drug Evaluation60(4):925-954]。除了氟伏沙明，其它临床上适用的SSRI是西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林。这些亲脂性化合物的消除主要在肝脏中通过CYP的氧化催化而进行。SSRI具有抑制CYP酶的潜力[Brosen, The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors.Clin Invest 71 (12) : 1002-1009，1993]。Jeppesen等人报导氟伏沙明在人中在体内是CYP1A2 的有效抑制剂[Jeppesen et al. , Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19and CYP2D6 by citalopram, fuoxetine, fuvoxamine and paroxetine.Eur J Cl inPharmacol 51:73 - 78，1996]。还已经证明氟伏沙明在体外是CYP1A2的非常有效的抑制剂[Brosen et al. , Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2. BiochemPharmacol45:1211 - 1214, 1993;Rasmussen et al. , Selective serotonin reuptakeinhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes:potentinhibition by fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol 39:151 - 159,1995]。
本文中公开的发明基于发现吡非尼酮和氟伏沙明的不良药物相互作用。本发明总体上涉及将吡非尼酮施用至需要吡非尼酮疗法的患者的改善的用途和方法，以及制备或包装吡非尼酮药物、容器、包装和试剂盒的方法。在实施方案的任一方面中，患者可具有特发性肺纤维化(IPF)，并且药物用于治疗IPF。在实施方案的任一方面中，施用治疗有效量的吡非尼酮可以是每日给药2400mg或2403mg/天。在本发明的任一方面中，每日给药可以以分剂量每天三次或每天两次施用，或者可选择地以单剂量每天一次施用。在本发明的任一方面中，吡非尼酮可以和食物一起施用。例如，每日给药2400mg或2403mg的卩比非尼酮/天可以按下列方式施用和食物一起，每天三次，每次801mg。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如，具有IPF的患者)的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免施用氟伏沙明，尽管所述患者需要氟伏沙明疗法。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用氟伏沙明以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一个实施方案中，患者需要并因此接受氟伏沙明，并且伴随开始施用吡非尼酮停止氟伏沙明。在另一实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天至I月内停止氟伏沙明。该时间期限，例如，允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。在一个例子中，在向具有IPF的患者施用治疗有效量的吡非尼酮的方法中，本发明提供改进的方法，包括避免或停止 施用氟伏沙明，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。如本文中使用的，不良药物相互作用可以包括吡非尼酮的清除率降低、吡非尼酮的清除率可能降低、吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加。因此，本发明的一方面提供用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用(或共同施用)。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用。在伴随使用或正施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮导致吡非尼酮的暴露约增加6倍。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供用于治疗患者的吡非尼酮。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。类似地，本发明的进一步方面提供吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用(或共同施用)。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法或在治疗患者中的“卩比非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供吡非尼酮在制备药物中的用途。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。如本文中使用的，“伴随使用”理解为可和伴随施用或共同施用互换。因此，所述术语理解为涵盖同时或以不同次数、通过相同路径或不同路径施用，只要以这样的方式给予两种药剂，该方式为允许所述两种药剂同时影响机体。例如，伴随使用可是指伴随施用药物，无论相同或不同医生开的处方，或者相同或不同的适应症。在一些实施方案中，患者是需要CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要氟伏沙明疗法的患者。在一些实施方案中，患者是避免氟伏沙明的伴随使用的患者，例如因为伴随使用吡非尼酮和氟伏沙明是禁忌的。在一些实施方案中，患者是施用过或正在施用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂(例如氟伏沙明)的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用氟伏沙明的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增力口，患者是在启动吡非尼酮疗法之前已经停止使用氟伏沙明的患者。在一些实施方案中，患者是在开始吡非尼酮疗法或伴随开始吡非尼酮疗法之前的I月或2周内已经停止施用强效CYP1A2抑制剂或中效至强效CYP1A2抑制剂(例如氟伏沙明)的患者。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供待使用吡非尼酮治疗的患者的表征。在甚至其它方面中，提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和需要氟伏沙明疗法的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用不是氟伏沙明的可替换的疗法。在一个方面中，不是氟伏沙明的可替换的疗法是这样的药物，该药物不是 细胞色素P450 1A2 (CYPIA2)的强效或中效至强效抑制剂。优选地，该药物不是CYP1A2和另一 CYP酶的中效至强效抑制剂，该CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。在一些例子中，可替换的药物是选自由西酞普兰(Celexa)、依他普仑(LexapiO)、氟西汀(Prozac, Prozac Weekly)、帕罗西汀(Paxil, Paxil CR, Pexeva)和 / 或舍曲林(Zoloft)组成的组。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并以任何一种、两种、三种或多种下列的方式建议患者(a)建议患者应该避免或停止氟伏沙明，(b)建议患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，(c)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，(d)建议患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，(e)建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或(f)建议患者由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，该方法还包括建议患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)增加2倍。在更进一步的实施方案中，该方法还包括避免施用强效CYP1A2抑制剂或停止施用强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，提供在患者中降低吡非尼酮治疗的毒性的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。在一些实施方案中，提供在患者中改善吡非尼酮治疗的安全性的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。在一些实施方案中，提供在患者中减少使用吡非尼酮治疗的不良药物相互作用的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且建议患者任一种上述劝告。因此，在一些实施方案中，为了下列目的而避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴随使用(a)避免改变吡非尼酮的治疗效果特性，和/或(b)避免改变吡非尼酮的不良反应特性，和/或(C)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或(e)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或 (f)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)平均增加2倍，和/或(g)降低吡非尼酮治疗的毒性，和/或(h)改善吡非尼酮治疗的安全性，和/或(i)减少和吡非尼酮治疗相关的不良药物相互作用。图I描绘对称的AUCchooA状图，以研究日计-圆圈代表抽烟者，三角形代表非抽烟者。

对于CYP酶，FDA通常定义〃强效抑制剂〃是这样的抑制剂，其在临床评价中引起血浆AUC值>5-倍增加或CYP底物(但不限于敏感CYP底物)的清除率大于80%的降低。FDA通常定义"中效抑制剂"是这样的抑制剂，在临床评价中当以最高的批准剂量和最短的给药间隔给予所述抑制剂时，其引起AUC值>2-但〈5-倍增加或敏感CYP底物的清除率50-80%的降低。CYP抑制剂和底物在本文中所述的任一种实施方案中，包括但不限于提供用于治疗患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途和涉及劝告、警告、停止或剂量向下调整的治疗方法、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整不仅可以适用于氟伏沙明，而且可以适用于为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组(或也对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)，例如氟伏沙明。所述实施方案还可 以适用于为CYP1A2和另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶选自 由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。所述实施方案还可以适用于为CYP1A2与代谢吡非尼酮的另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的任何其它药物，所述CYP酶(例如)选自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 组成的组。作为甚至其它可选择的方案，在本文中所述的任何实施方案中，包括但不限于用于治疗患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者的药物中的用途和涉及劝告、警告、停止或剂量向下调整的治疗方法、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整不仅可以适用于氟伏沙明，而且可以适用于为CYP1A2或CYP1A2底物的强效抑制剂的任何其它药物。CYP1A2代谢多种通常使用的药物，包括茶碱、丙咪嗪、普萘洛尔和氯氮平。这些药物通常称为CYP1A2的“底物”。另外的CYP1A2底物包括但不限于对乙酰氨基酚、阿米替林、咖啡因、利眠宁、西那卡塞、氯丙咪嗪、氯吡格雷、环苯扎林、地昔帕明、地西泮、度洛西汀、埃罗替尼、雌二醇、氟他米特、氟派啶醇、左旋布比卡因、美沙酮、米尔塔扎平、萘普生、去甲替林、奥氮平、昂丹司琼、瑞美替昂、利鲁唑、罗匹尼罗、罗呱卡因、他克林、替扎尼定、维拉帕米和华法林。CYP1A2的抑制剂包括氟伏沙明、西咪替丁、胺碘酮、紫锥花、依诺沙星、诺氟沙星、口服避孕药、他克林、噻氯匹啶和多种氟喹诺酮抗体。CYP1A2的中效抑制剂包括环丙沙星、美西律、普罗帕酮和弃白通。另外的CYP1A2抑制剂包括阿扎那韦、西酞普兰、克拉霉素、硫氮卓酮(dilitiazem)、红霉素、炔雌醇、异烟肼、酮康唑、甲氧沙林、萘啶酸、炔诺酮、奥美拉唑、帕罗西汀、替拉那韦和醋竹桃霉素。CYP1A2的其它抑制剂包括阿昔洛韦、咖啡因、法莫替丁、氟他米特、葡萄柚汁、利多卡因、洛美沙星、吗氯贝胺、氧氟沙星、奋乃静、非那西汀、普罗帕酮、罗匹尼罗、tocamide和维拉帕米。 CYP3A4的抑制剂包括胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、地拉夫定、氟伏沙明、咪康唑和伏立康唑(VFEND)。CYP3A4的强效抑制剂包括阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙喹那韦和泰利霉素。CYP3A4的中效抑制剂包括安泼那韦、阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦、葡萄柚汁和维拉帕米。另外的CYP3A4抑制剂包括阿昔曲丁、环孢霉素、达那唑、二乙基二硫代氨基甲酸酯、依法韦仑、炔雌醇、氟西汀、孕二烯酮、伊马替尼、异烟肼、灭滴灵、甲基泼尼松龙、米非司酮、尼卡地平、硝苯吡啶、炔诺酮、诺氟沙星、诺氟西汀、奥昔康唑、强的松、泼尼松、奎宁、雷诺嗪、罗红霉素、舍曲林、共杀素、醋竹桃霉素、扎鲁司特和弃白通。CYP3A4的其它抑制剂包括强力霉素、紫锥花和依诺沙星。CYP2C9的抑制剂包括西咪替丁、地拉夫定、依法韦仑、非诺贝特(Tricor)、氟西汀、氟伐他汀、氟伏沙明、异烟肼、酮康唑、来氟米特、莫达非尼、舍曲林、伏立康唑(VFEND)和扎鲁司特(Accolate)。CYP2C9的中效抑制剂包括胺碘酮、氟康唑和氧甲氢龙。另外的CYP2C9抑制剂包括阿扎那韦、氯霉素、氯吡格雷、复方新诺明、蔓越橘、二硫龙(disulfuram)、氟尿喃唳、吉非罗齐、银杏、伊马替尼、伊曲康唑、洛伐他汀、灭滴灵、奥美拉唑、帕罗西汀、磺胺类、噻氯匹定和替拉那韦。CYP2C9的其它抑制剂包括阿那曲唑(anastrazole)、保泰松、新诺明、磺胺苯批唑、他莫西酹、替尼泊苷、丙戍酸和5_氟尿喃。

CYP2D6的抑制剂包括胺碘酮、安非他酮、塞来考昔、扑尔敏、西咪替丁、西那卡塞、西酞普兰、氯丙咪嗪、地昔帕明、苯海拉明、卤泛曲林、氟派啶醇、美沙酮、吗氯贝胺、普罗帕酮、利托那韦、舍曲林和甲硫达嗪。强效CYP2D6抑制剂包括氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁，而中效CYP2D6抑制剂包括度洛西汀和特比萘芬。另外的CYP2D6抑制剂包括氯喹、古柯碱、达非那新、依他普仑、氟奋乃静、羟基氯喹、伊马替尼、左美丙嗪、诺氟西汀、奋乃静、强的松、丙氧酚、普萘洛尔、阿的平、雷尼替丁、雷诺嗪和替拉那韦。CYP2D6的其它抑制剂包括阿米替林、氯丙嗪、多塞平、氟伏沙明、白毛茛、羟嗪、丙咪嗪、胃复安、匹莫齐特和噻氯匹啶(Ticlid)。CYP2C19的抑制剂包括地拉夫定、依法韦仑、艾美拉唑、非氨酯、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、吲哚美辛、异烟肼(INH)、莫达非尼(Provigil)、奥卡西平、噻氯匹啶、托吡酯和伏立康唑(VFEND)。CYP2C19的强效抑制剂是奥美拉唑。另外的CYP2C19的抑制剂包括西酞普兰、氟伐他汀、酮康唑、兰索拉唑、来曲唑、帕罗西汀、舍曲林、替米沙坦和替拉那韦。CYP2C19的其它抑制剂包括青蒿素、氯霉素和口服避孕药。CYP2B6的抑制剂包括氯吡格雷(Plavix)、依法韦仑、氟西汀、氟伏沙明、酮康唑、盐酸美金刚、那非那韦、口服避孕药、帕罗西汀、利托那韦、塞替派和噻氯匹啶(Ticlid)。避免或停止施用药物以避免和吡非尼酮生物不良药物相互作用如本文中使用的术语“避免”及其形式考虑替换为术语避开、中止、克制、抑制及其形式。在一些情况下，可替换的术语是等同的。例如，“避免”是指“抑制”，Merriam-WebsterOnline Dictionary, 11th ed. , 24 November 2009。如本文中使用的术语“停止”及其形式考虑替换为术语停下、阻止、暂停和终止。在本文中所述的方法中，避免和/或停止步骤可以在预期吡非尼酮疗法中进行。例如，迫近或逼近的吡非尼酮施用可以是避免和/或停止步骤的直接原因。作为另一例子，同时吡非尼酮施用可以是停止和/或进一步避免步骤的直接原因。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是中效至强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，CYP1A2抑制剂是为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组(或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)或是为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，药物是氟伏沙明。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或CYP4F2组成的组。
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用强效CYP1A2抑制剂。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYPIA2 底物。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组(或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物)，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，停止的药物是为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，药物是氟伏沙明。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，所述 CYP 酶选自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 组成的组，并且施用治疗
有效量的吡非尼酮。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为强效CYP1A2抑制剂的药物以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用为CYP1A2抑制剂的药物，例如中效至强效CYP1A2抑制剂。在一个例子中，在向具有IPF的患者施用治疗有效量的吡非尼酮的方法中，本发明提供改进的方法，包括避免、禁忌或停止施用为CYP抑制剂的药物，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，在开始施用吡非尼酮的同时停止为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天至I月内停止为CYP抑制剂的药物。该时间期限，例如，允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。
因此，本发明的方面提供用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止下列物质的伴随使用(或共同施用)强效CYP1A2抑制剂；或中效至强效CYP1A2抑制剂；或为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组；或为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物；或为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2组成的组；或氟伏沙明(统称为“CYP1A2抑制剂”)。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止伴随使用CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止伴随使用CYP1A2抑制剂。在伴随使用或正在施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮导致吡非尼酮的暴露约增加6倍。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供用于治疗患者的吡非尼酮。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。类似地，本发明的进一步方面提供吡非尼酮在制备治疗需要吡非尼酮疗法的患者 的药物中的用途，其特征在于，所述治疗包括避免、禁忌或停止CYP1A2抑制剂的伴随使用(或共同施用)。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法或在治疗患者中的“批非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供吡非尼酮在制备药物中的用途。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治疗有效量施用可以是2400或2403mg/天。在一些实施方案中，患者是需要CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要强效CYP1A2抑制剂剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要中效至强效CYP1A2抑制剂疗法的患者。在一些实施方案中，患者是需要这样的药物疗法的患者，该药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组；或者该药物为对其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂。在一些实施方案中，患者是需要氟伏沙明疗法的患者。在一些实施方案中，患者是避免CYP1A2抑制剂的伴随使用的患者，例如因为伴随使用吡非尼酮和CYP1A2抑制剂是禁忌的或谨慎使用的。在一些实施方案中，患者是施用过或正在施用CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，为了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在启动吡非尼酮疗法之前停止使用CYP1A2抑制剂的患者。在一些实施方案中，患者是在开始吡非尼酮疗法或伴随开始吡非尼酮疗法之前的I月或2周内停止施用CYP1A2抑制剂的患者。应该理解，涉及适用于本发明的该方面的治疗方法的本文中所述的任何方面或实施方案或例子提供待使用吡非尼酮治疗的患者的表征。在一些实施方案中，为了下列目的而避免、禁忌或停止CYP1A2抑制剂的伴随使用(a)避免改变吡非尼酮的治疗效果特性，和/或(b)避免改变吡非尼酮的不良反应特性，和/或(C)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或
(e)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或(f)避免在伴随施用氟伏沙明时吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)平均增加2倍，和/或(g)降低吡非尼酮治疗的毒性，和/或(h)改善吡非尼酮治疗的安全性，和/或(i)减少和吡非尼酮治疗相关的不良药物相互作用。在其中停止氟伏沙明以避免不良药物相互作用的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天内停止氟伏沙明。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少
15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月内停止氟伏沙明。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于I月、3周、2周或I周时停止氟伏沙明。优选地，允许足够的时间以逐渐减少和/或取消氟伏沙明疗法。在其中停止的药物是CYP抑制剂的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少3天内停止药物。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月内停止为CYP抑制剂的药物。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于I月、3周、2周或I周时停止为CYP抑制剂的药物。优选地，在停止时允许足够的时间以逐渐减少和/或取消药物。在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法的患者的方法，包括停止施用CYP1A2底物以避免不良药物相互作用，并且施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，在开始施用吡非尼酮的同时停止为CYP1A2底物的药物。在其它实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天至I月内停止为CYP1A2底物的药物。该时间期限(例如)允许足够的时间以逐渐减少并取消不良作用。在其中停止CYP1A2底物以避免不良药物相互作用的一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少3天内停止CYP1A2底物。在各种实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前或之后的至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月内停止CYP1A2底物。在一些实施方案中，在开始吡非尼酮疗法之前不早于I月、3周、2周或I周时停止CYP1A2底物。优选地，允许足够的时间以逐渐减少和/或取消CYP1A2底物疗法。选择可替换的药物以伴随施用吡非尼酮疗法
在一些方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述 CYP 酶选自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 组成的组。在另一实施方案中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述 疗法不是CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和这样的药物疗法的患者的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制齐U，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和为强效CYP1A2抑制剂的药物疗法的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是强效CYP1A2抑制剂。在甚至其它方面中，本发明提供将吡非尼酮疗法施用至需要吡非尼酮疗法和为CYP1A2底物的药物疗法的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且施用可替换的疗法，所述疗法不是CYP1A2底物。通过建议或警告患者来改善吡非尼酮的施用将治疗有效量的吡非尼酮施用至需要吡非尼酮疗法的患者可以得到改善。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和这样的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和这样的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和为强效CYP1A2抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和为CYP1A2底物的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在一些实施方案中，建议所述患者在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮。在一些实施方案中，建议所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍。在一些实施方案中，建议所述患者在使用这样的药物治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者在给药这样的药物的患者中应该谨慎使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者在使用这样的药物治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，建议所述患者在给药这样的药物的患者中应该谨慎使用吡非尼酮，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。
给药和剂量调整在各种实施方案中，提供同时施用吡非尼酮和氟伏沙明的方法，其中患者已经施用治疗有效量的氟伏沙明，并且相对于未给予氟伏沙明的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊,其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用氟伏沙明。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的剂量降低。在其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊,其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用为CYP抑制剂的药物之前吡非尼酮的剂量降低。在其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/CYP3A4组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在相关的方面中，提供同时施用吡非尼酮和这样的药物的方法，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/CYP2D6组成的组，其中患者已经施用治疗有效量的为CYP抑制剂的药物，并且相对于未给予这种为CYP抑制剂的药物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/ 天、1869mg/ 天、1602mg/ 天、1335mg/ 天或 1068mg/ 天(例如每天 8、7、6、5、4 或 3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用为CYP抑制剂的药物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用为CYP抑制剂的药物之前吡非尼酮的剂量降低。
在甚至其它方面中，提供同时施用吡非尼酮和强效CYP1A2抑制剂的方法，其中患者已经施用治疗有效量的强效CYP1A2抑制剂，并且相对于未给予强效CYP1A2抑制剂的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用强效CYP1A2抑制剂。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用强效CYP1A2抑制剂之前吡非尼酮的剂量降低。在各种实施方案中，提供同时施用吡非尼酮和CYP1A2底物的方法，其中患者已经施用治疗有效量的CYP1A2底物，并且相对于未给予CYP1A2底物的患者吡非尼酮的剂量降低。在一些方面中，吡非尼酮的这种剂量降低为小于2400mg/天。例如，降低的剂量为约2136mg/ 天、1869mg/ 天、1602mg/ 天、1335mg/ 天或 1068mg/ 天(例如每天 8、7、6、5、4 或 3粒胶囊，其中各胶囊为约267mg)。在一些实施方案中，患者已经施用CYP1A2底物。在其它实施方案中，患者已经施用吡非尼酮。在相关的实施方案中，在施用CYP1A2底物之前吡非尼酮的剂量降低。
在一些实施方案中，施用的吡非尼酮的量为2400或2403mg/天。吡非尼酮可以以总量约50至约2400mg/天来给药。给药可每天分成两次或三次或考虑每日单剂量。本发明披露方法所涵盖的总日服治疗量的特定量包括约50mg、约lOOmg、约150mg、约200mg、约 250mg、约 267mg、约 300mg、约 350mg、约 400mg、约 450mg、约 500mg、约 534mg、约 550mg、约 600mg、约 650mg、约 700mg、约 750mg、约 800mg、约 850mg、约 900mg、约 950mg、约 lOOOmg、约 1050mg、约 1068mg、约 1100mg、约 1150mg、约 1200mg、约 1250mg、约 1300mg、约 1335mg、约 1350mg、约 1400mg、约 1450mg、约 1500mg、约 1550mg、约 1600mg、约 1650mg、约 1700mg、约 1750mg、约 1800mg、约 1850mg、约 1869mg、约 1900mg、约 1950mg、约 2000mg、约 2050mg、约2100mg、约 2136mg、约 2150mg、约 2200mg、约 2250mg、约 2300mg、约 2350mg 和约 2400mg。吡非尼酮的给药可以以mg/kg测量的剂量交替施用。在披露的治疗中mg/kg所涵盖的剂量包括约lmg/kg至约40mg/kg。剂量(mg/kg)的特定范围包括约lmg/kg至约20mg/kg、约 5mg/kg 至约 20mg/kg、约 10mg/kg 至约 20mg/kg、约 10mg/kg 至约 30mg/kg 和约 15mg/kg 至约 25mg/kg。在一个实施方案，吡非尼酮的给药量和食物一起给予。在另一实施方案中，指导患者和食物一起施用吡非尼酮的剂量。在一些实施方案中，提供将SSRI施用至需要的患者的方法，改进的方法包括例如在开始施用吡非尼酮的同时停止施用氟伏沙明，并且任选地施用不是CYP1A2与CYP酶的中效至强效抑制剂的SSRI，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中共同施用氟伏沙明至患者不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约IOOmg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约IOOOmg/天、或约1050mg/天、或约IlOOmg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或80 Img/天)或更多。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组。在一些实施方案中，剂量减少约IOOmg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约IOOOmg/天、或约1050mg/天、或约IlOOmg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或 约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4组成的组。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效-强效抑制剂的药物不会导致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶选自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在一些实施方案中，剂量减少约IOOmg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约IOOOmg/天、或约1050mg/天、或约IlOOmg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用强效CYP1A2抑制剂不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约IOOmg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约IOOOmg/天、或约1050mg/天、或约IlOOmg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或801mg/天)或更多。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用CYP1A2底物不会导致吡非尼酮的暴露增加。在一些实施方案中，剂量减少约IOOmg/天。在其它实施方案中，剂量减少约150mg/天、或约200mg/天、或约250mg/天、或约267mg/天、或约300mg/天、或约350mg/天、或约400mg/天、或约450mg/天、或约500mg/天、或约550mg/天、或约600mg/天、或约650mg/天、或约700mg/天、或约750mg/天、或约800mg/天(总共每天剂量约1600mg/天或1602mg/天)、或约850mg/天、或约900mg/天、或约950mg/天、或约IOOOmg/天、或约1050mg/天、或约IlOOmg/天、或约1150mg/天、或约1200mg/天、或约1250mg/天、或约1300mg/天、或约1350mg/天、或约1400mg/天、或约1450mg/天、或约1500mg/天、或约1600mg/天(总共每天剂量约800mg/天或80 Img/天)或更多。在一些实施方案中，提供向接受氟伏沙明疗法的患者施用吡非尼酮疗法的方法，包括向患者施用治疗有效量的氟伏沙明，并且向患者施用吡非尼酮，所述吡非尼酮的每日 给药小于2400mg或2403mg/天,例如1600mg或1602mg/天。在一些实施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的剂量降低。类似地，在涉及其它CYP抑制剂或CYP底物的任一上述实施方案中，卩比非尼酮的每日给药可以小于2400mg或2403mg,例如1600mg或1602mg/天。在一些实施方案中，提供优化吡非尼酮疗法的方法，包括相对于之前在患者中施用的剂量，将施用至患者的吡非尼酮的剂量向下调整，其中向患者共同施用氟伏沙明不会导致吡非尼酮的暴露增加。应该理解，在包括剂量向下调整的这些实施方案中，在停止氟伏沙明时，剂量被调整回到不小于2400或2403mg/天的剂量。如上所述，在本文中所述的任何实施方案中，包括但不限于停止或剂量向下调整、包装和试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包装、试剂盒、劝告、警告、停止或剂量调整可不仅适用于氟伏沙明，而且适用于(a)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，或(b)其它CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的强效抑制剂的药物，或
(c)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组，或(d)任意其它药物，所述药物为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂，所述CYP酶代谢吡非尼酮，例如选自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2组成的组，或(e)任意其它药物，所述药物为CYPIA2的强效抑制剂，或(f)任意其它药物，所述药物为CYP1A2的底物。包装、试剂盒。包装方法和递送方法在另一方面中，提供包含吡非尼酮的包装或试剂盒(任选地在容器中)和包装插入物、包装卷标、包括下列信息或推荐中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签(a)应该避免或停止使用氟伏沙明，(b)共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组，
(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，(d)在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮，(e)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露增加6倍，和/或f)由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。在一些实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的平均峰值血清浓度(Cmax)增加2倍。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6组成的组。在其它实施方案中，信息 或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性，所述CYP酶选自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或CYP4F2组成的组。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为强效CYP1A2抑制剂的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在其它实施方案中，信息或推荐可包括共同施用吡非尼酮和为CYP1A2底物的药物能够改变吡非尼酮的治疗效果或不良反应特性。在其它实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用为CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的药物，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。在甚至进一步的实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用强效CYP1A2抑制剂的施用。在其它实施方案中，信息或推荐可包括应该避免或停止、或禁忌、或应该谨慎使用为CYP1A2底物的药物。包装插入物、包装卷标、说明或其它卷标还可包含通过施用吡非尼酮来治疗IPF的指导，例如以2400mg或2403mg/天的剂量。在相关的方面中，本发明提供制备或包装吡非尼酮药物的方法，包括和包装插入物、包装卷标、包括上述信息或推荐中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签一起包装吡非尼酮(任选地在容器中)。在一些实施方案中，公开治疗IPF的方法，包括向医院、医生或患者提供、销售或递送本文中公开的任一种试剂盒。在一些实施方案中，提供试剂盒，包含氟伏沙明和包装插入物、包装标签、包括下列警告中的任意一种、两种、三种或多种的说明或其它标签(a)禁忌使用氟伏沙明和吡非尼酮。(b)在使用氟伏沙明治疗的患者中禁忌使用吡非尼酮。和/或(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的暴露平均增加6倍。(d)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明导致吡非尼酮的峰值血清浓度平均增加2倍。在一些实施方案中，提供治疗需要氟伏沙明的患者的方法，包括向医院、医生或患者提供或递送本文中公开的任一种包含氟伏沙明的试剂盒。在相关的方面中，本发明提供将SSRI施用至需要的患者的方法，所述改进的方法包括例如在开始施用吡非尼酮的同时停止施用氟伏沙明，并且任选地施用不是CYP1A2与另一 CYP酶的中效至强效抑制剂的SSRI，所述CYP酶选自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19组成的组。参照下列实施例将更完全地理解本发明，所述实施例详细描述了本发明的示例性实施方案。然而，它们不应该被认为限制本发明的范围。在本公开中所有的引用文献都通过引用的方式明确地并入本文中。实施例实施例I 进行开放标签I期研究以确定在健康受试者中氟伏沙明对于吡非尼酮的药物动力学和安全性的影响。研究设计.研究为在健康受试者中的I期开放标签平行组研究。54个受试者被登记分为两组，吸烟者(组I)为27个受试者，非吸烟者(组2)为27个受试者。吸烟诱导CYP1A2活性。各组(吸烟者和非吸烟者)包括最少9个女性和9个男性，并且尝试在各组中使各性别登记相同数量。各受试者在第I和11天接受801-mg单剂量的吡非尼酮。在第2天开始氟伏沙明给药，并且根据下列方案调整至最终剂量· 2 - 4天睡觉时氟伏沙明50· 5 - 7天氟伏沙明50mg，每天两次(早上和睡觉时)· 8 - 11天早上氟伏沙明50mg,睡觉时IOOmg利用开源软件程序S ADAPT I. 5. 6中执行的Monte-Carlo参数期望最大化(Baueret al.’AAPS Journal 9(1) :E60-83, 2007)使用群体PK方法进行所有药物动力学(PK)分析。分析的结构模型得自初始群体PK分析。该群体PK模型单独从第I和11天拟合至吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮血浆浓度-时间数据。一旦定义最终群体PK模型，通过模拟血浆PK特性产生AUCO-c 评价，并且比较天间(以检验氟伏沙明共同施用的效果)和组间(以检验吸烟状态的影响)的统计学显著性差异。作为研究的主要终点，检验吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮价在第I和11天间和吸烟者和非吸烟者间的差异的显著性。使用用于配对数据的生物等效性的FDA标准(FDA 2003)来分析氟伏沙明(即，第I天对第11天)的效果的分析。在第11天和第I天的AUCchoJ^比用于检验吸烟状态和氟伏沙明共同施用的相互作用。如果其它受试者特征(例如体格大小或年龄)也和在第11天和第I天的AUCchoJ^比有关，也检验这些自变量的显著性。为了考虑其它显著性自变量的影响，使用多变量线性回归检验吸烟者和非吸烟者中在第I天的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮价中的显著性差异。药物动力学结果.在研究中登记的54个受试者中的51个包括在PK分析中。3个受试者从PK分析中除去，因为他们不满足充分符合氟伏沙明给药方案的所特异性要求的协议。由于不良事件两个受试者早期停止研究，I个受试者仅给予73%的协议要求的氟伏沙明剂量。所有51个受试者具有适用于分析的完全满足的PK样品。各受试者在每天具有两种特性一种是吡非尼酮的特性，一种是5-羧基吡非尼酮的特性。只有总共1224个样品(12/受试者/天)；对于总共2448个浓度分析各样品的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮。使用群体PK结构模型来获得机器拟合至数据。通常，资料的拟合是优异的98%的个体特性的r2值高于O. 9，并且在拟合中也没有系统偏差。
在表I中提供由研究日分级的AUCchoo的概述性统计结果。在图I中提供由吸烟状态鉴定的吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮八此卜⑵值对研究日的对称点密度图。共同施用氟伏沙明导致吡非尼酮的AUCchooM著增强(p〈0. 00001)。氟伏沙明共同施用对于5-羧基吡非尼酮AUCch 没有统计学显著性作用。表I研究日(n=51)之间的AUCQ_的比较研究日统计量AUCchoo (mg · hr/L)

1.一种用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的吡非尼酮，其特征在于，该治疗包括(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制剂的伴随使用或共投予，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)及(ii)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
2.一种吡非尼酮的用途，其是用于制备用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的医药品，其特征在于，该治疗包括(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制剂的伴随使用或共投予，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素P450 1A2 (CYPIA2)及Qi)其它选自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYP1A2抑制剂。
3.一种投予吡非尼酮疗法至有需要的患者的方法，其包含投予有效量的吡非尼酮，及(a)避免、禁忌、停止或谨慎使用细胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制剂，该细胞色素P450 1A2抑制剂是(i)细胞色素 P450 1A2 (CYPIA2)及(ii)其它选自由 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂，或(b)在接受CYP1A2的强效抑制剂的患者中谨慎使用吡非尼酮，或(C)在接受吡非尼酮的患者中谨慎使用强效CYPIA2抑制剂。
4.如权利要求I至3中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂是CYP1A2及其它选自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP2D6所组成的组的CYP酵素的中效至强效抑制剂。
5.如权利要求I至3中任一项的吡非尼酮、用途或方法，其中该CYP1A2抑制剂是强