专利名称：吡非尼酮固体分散体及其制剂的制作方法吡非尼酮是一种非肽的合成分子，分子量为185.23道尔顿。其化学元素被表达 为C12H11NO,并且其结构是已知的。纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化等事一类严重危害人类生命健 康的重要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率 正逐渐增加。特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。 现代医学认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机 制迄今不明确，临床表现为轻度咳嗽、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼 吸衰竭而死亡。本病预后不良，临床缺乏特效疗法，目前治疗IPF首选药物是糖皮质激 素，其次是免疫抑制剂和中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的 不良反应，甚至加快死亡。相应地，国内外许多学者针对纤维化的发病环节，从化学药 物、天然药物、生物制剂、基因治疗等不同领域进行了大量抗纤维化药物的研究，目前 为止，已发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物，其中吡非尼酮是此中的代 表性化合物，国外已进行多年研究。美国食品和药物部目前已经存档了若干吡非尼酮研究型新药申请 (Investigational New Drag Applications, INDs)。II 期的人类研究正在进行中，最近一完成了对肺部纤维变性、肾血管球硬化和肝硬化的研究。已知吡非尼酮的一个重要用途 是为患有纤维变性病症，例如与Hermansky-Pudlak综合症(HPS)有关的肺部纤维变性 和先天性肺部纤维变性(IPF)的病人提供治疗作用，吡非尼酮对于在与受伤组织有关的 纤维变性症状重出现的过量瘢痕组织显示出预防或消除性的药理能力，所述受伤组织包 括肺、皮肤、关节、肾、前列腺和肝。公开和未公开的基础和临床研究表明吡非尼酮可 以安全地减缓或已知纤维变性损伤的进展性扩大，出去预_存在的纤维变性损伤和预防 组织损伤后形成新的纤维变性损伤。在日本，上市的一种吡非尼酮片剂，其采用乳糖水合物作为稀释剂，制成 普通片。中国专利CN101267810A公开了一种吡非尼酮与药物可接受的赋形剂的 胶囊制剂，该胶囊制剂能够在病人体内维持希望的药物代谢动力学相应。美国专利 US2006/0167064A1公开了一种吡非尼酮液体制剂，该液体制剂中含有至少25%的吡非尼酮。目前，在市场上或公开的文献中，未有吡非尼酮固体分散体制剂。
本发明的目的在于提供一种 吡非尼酮固体分散体，本发明固体分散体，吡非尼酮分子在水溶液中具有较好的溶出度。本发明所述吡非尼酮固体分散体，包括吡非尼酮和载体，二者重量配比为吡 非尼酮1份，载体2-10份，其中载体选自聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮中的任 意一种或两种。其中，所用的聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。本发明的还一目的在于提供一种本发明所述吡非尼酮固体分散体的制备方法， 包括如下步骤将载体熔化，熔化温度为80-100°C，再将吡非尼酮加入到熔融的载体中 充分搅拌混悬，然后迅速冷却，干燥、粉碎、过筛，即得吡非尼酮固体分散体。制备本发明固体分散体时，也可以先将吡非尼酮先溶解于少量的甲醇、乙醇或 丙酮中的任意一种溶剂中，优选无水乙醇，然后将溶解有吡非尼酮的溶液加入到熔融后 的载体内，充分搅拌，使分散均勻，继续保持80°c—段时间，挥去乙醇溶剂，低温真空 干燥，粉碎，过筛，得吡非尼酮固体分散体。本发明中，吡非尼酮与载体的重量配比优选为吡非尼酮1份，载体2-5份。 本发明中，所述固体分散体中还可进一步加有0.01-0.1重量份的表面活性剂， 表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂中的任意一 种。表面活性剂可以进一步优选自十二烷基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、聚乙二醇 酯、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、乙氧基脱水山梨醇酯、吐温类和卤化烷基三甲胺以及他 们的混合物。本发明固体分散体中还可以包含各种赋形剂，如惰性填料。惰性填料适宜是水 溶性的，其中优选为是乳糖，尤其是乳糖-水合物，惰性填料如乳糖的加入可以降低固 体分散体中载体如泊洛沙姆的熔点。加入惰性填料对有效成分分散于固体分散相中获得 的溶解度没有不良影响，然后它可以显著改善总体的制剂成型性能，并形成一种适于制 备片剂的微细粉末状物，惰性填料的适宜用量为总重量的3%-10%。本发明的还以目的在于提供一种含有本发明固体分散体的口服制剂，本发明所 述制剂，包括本发明制备得到的吡非尼酮固体分散体和制药上可接受的赋形剂，适宜的 赋形剂可以是选自填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、食用色素中的一种或多 种。其中，适宜的填充剂可以使甘露醇、糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、 糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种，填充剂的量在单元制剂中的重量占单元制剂 总重量的10%-50%。粘合剂可以是无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糖或多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种，粘合 剂的量在单元制剂中的重量占制剂单元总重量的1%-10%。甜味剂可以是蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、糖精钙、环乙烷氨基磺 酸、环乙烷氨基磺酸钠、环乙烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多 种，甜味剂的量在单元制剂中占单元制剂重量的0.5%-5%。润滑剂可以是硬脂酸镁或微分硅胶，润滑剂的量在制剂单元中占制剂单元总重 量的 0.1%-2%。矫味剂可以是柠檬酸、薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种 或多种，矫味剂的量在制剂单元中占制剂单元总重量的0.1%-2%。适宜的口服固体制剂可以是口服片剂、口服胶囊剂、口服颗粒剂、口服丸剂等。每个单元制剂中，包含活性成分吡非尼酮的量可以根据需要来确定，本领域技术人员也很容易可以得知，如可以是每个制剂单元中包含吡非尼酮lOOmg、200mg、 300mg、400mg、600mg 等。根据需要，所得的片剂、胶囊剂或颗粒剂可以是包衣的，以便于服用，其包衣可以是包普通薄膜衣、糖衣、胃溶衣、肠溶衣等。用于包衣的适合物质可以是聚合的 包衣剂、色素、增塑剂、增溶剂等，适合的包衣剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维 素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。膜包衣组合物中还可包含作为 增塑剂例如柠檬酸二酯或柠檬酸三酯；适宜的增溶剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯， 尤其是聚山梨醇酯80 ；适宜的色素包括二氧化钛和各种氧化肽。将包衣组合物中的成分分散在适宜的溶剂，优选为水中，包衣组合物可采用常 规锅包衣或喷雾包衣技术用于片剂、胶囊剂或颗粒剂。利用本发明吡非尼酮固体分散体制成的各种合适的口服固体制剂，与市场上现 有的吡非尼酮片(日本上市)相比，其溶出速度快，能快速达到较高的血药浓度，利于 药效的发挥。吡非尼酮-聚乙二醇-4000固体分散体的制备 吡非尼酮IOg聚乙二醇-4000 IOOg 取吡非尼酮10g，加无水乙醇适量使其充分溶解；取聚乙二醇-4000 100g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅 拌并使其分散均勻，持续混合2小时后，挥发除去无水乙醇，将分散体放入到不锈钢容 器中，至真空干燥箱中干燥至恒重，迅速冷却后，将固体分散体粉碎，过80目筛，即 得，r ο C蒸馏水条件下测定其15分钟累积溶出率为95.67%。实施例2
吡非尼酮-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的制备
吡非尼酮50g泊洛沙姆IOOg
取吡非尼酮50g，加无水乙醇适量使其充分溶解；
取聚乙烯吡咯烷酮100g，加热到90°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅 拌并使其分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱 中干燥至恒重，迅速冷却，即得吡非尼酮-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体，将固体分散体 粉碎，过80目筛，^ 土 9 C蒸馏水条件下测定其15分钟累积溶出率为89.04%。
实施例3
吡非尼酮_泊洛沙姆固体分散体的制备
吡非尼酮IOOg泊洛沙姆IOOg
取吡非尼酮100g，加无水乙醇适量使其充分溶解；
取泊洛沙姆100g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌并使 其分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中干燥 至恒重，迅速冷却，即得吡非尼酮-泊洛沙姆固体分散体，将固体分散体粉碎，过100目 筛，± 9 C蒸馏水条件下测定其15分钟累积溶出率为87.85%。实施例4
吡非尼酮_泊洛沙姆固体分散体的制备 吡非尼酮50g吐温-80 0. 5g泊洛沙姆50 取吡非尼酮50g，吐温80 0. 5g，加无水乙醇适量使其充分溶解； 取泊洛沙姆50g，加热到80°C熔融，在其中慢慢加入上述无水乙醇溶液，搅拌并使 其分散均勻，持续混合2小时后，将分散体放入到不锈钢容器中，至真空干燥箱中干燥 至恒重，即得吡非尼酮-泊洛沙姆固体分散体，将固体分散体粉碎，过80目筛，37 土 5°C蒸馏水条件下测定其15分钟累积溶出率为93.65%。实施例5
吡非尼酮-聚乙二醇-6000与泊洛沙姆混合载体固体分散体的制备 吡非尼酮IOOg聚乙二醇-6000 200g泊洛沙姆300g 取吡非尼酮IOOg ；
取聚乙二醇-6000 200g，泊洛沙姆300g，混合均勻，加热到80°C熔融，在其中加 入吡非尼酮药粉，充分搅拌并使其分散均勻，分散体与盐浴中迅速冷却，即得吡非尼 酮-聚乙二醇-6000固体分散体，将固体分散体粉碎，过100目筛，37±5°C蒸馏水条件 下测定其15分钟累积溶出率为87.85%。实施例6
吡非尼酮_聚乙烯吡咯烷酮与泊洛沙姆混合载体固体分散体的制备 吡非尼酮IOOg聚乙烯吡咯烷酮150g泊洛沙姆150g 取吡非尼酮IOOg ；
取聚乙烯吡咯烷酮150g，泊洛沙姆150g，混合均勻，加热到90°C熔融，在其中加 入吡非尼酮药粉，充分搅拌并使其分散均勻，分散体与盐浴中迅速冷却，即得吡非尼 酮-聚乙二醇-6000固体分散体，将固体分散体粉碎，过100目筛，37±5°C蒸馏水条件 下测定其15分钟累积溶出率为83.42%。 实施例7
吡非尼酮-泊洛沙姆(1:1)固体分散体片 剂的制备 吡非尼酮固体分散体 200g 微晶纤维素26g
交联聚维酮12g
硬脂酸镁5g70%的乙醇适量
制成500片
将吡非尼酮-泊洛沙姆固体分散体、硬脂酸镁混合均勻，过100目筛，以交联聚维酮 的70%醇溶液为粘合剂，制粒、整粒、干燥，加入过120目筛的硬脂酸镁，压片即得。 共压制500片。将制备得到的吡非尼酮-泊洛沙姆固体分散体片与市售的吡非尼酮片做对比， 分别测定其20分钟内的累积溶出度
溶出度含量测定方法分别取吡非尼酮片剂，照溶出度测定方法(中国药典2005年 版二部附录XC第三法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8) 250ml为溶出介质，转速为每分钟 75转，依法操作，经25分钟时，取溶液IOml过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取吡 非尼酮对照品约20mg，精密称定，置IOOml量瓶中加甲醇10ml，超声溶解，再加深出介 质稀释至刻度，摇勻，精密量取lml，置100ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。以HPLC测定，测定吡非尼酮固片20min时的累积溶出度，每个实施例测3组数 据，求出溶出度的平均值。20分钟内，吡非尼酮固体分散体片的累积溶出率为88.36%，市售吡非尼酮片的 累积溶出率为78.67%。实施例8
吡非尼酮-聚乙二醇-6000-泊洛沙姆(1:2:3)颗粒剂的制备 将上述制备的固体分散相与下述制药赋形剂按比例混合，制备片剂； 吡非尼酮-聚乙二醇-6000-泊洛沙姆固体分散体 600g 淀粉IOOg
羧甲基纤维素钠40g
阿斯巴甜IOg
50%的乙醇适量
制成250袋
按照颗粒剂的常规工艺制备颗粒、干燥、整粒、装袋、封口即得。高效液相测得20分钟累积溶出率为90.54%。


本发明涉及一种吡非尼酮固体分散体及含吡非尼酮固体分散体的制剂，本发明吡非尼酮固体分散体主要是由吡非尼酮、载体制成，载体可以是聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，本发明吡非尼酮固体分散体在水中溶出度高，可以提高吡非尼酮的生物利用度。