用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体制作方法
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专利名称:用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体的制作方法(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶_2_基)_N_甲基甲磺酰胺)、(N-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)和 N-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是合成罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的可行的中间体。化学上描述为双[(E)-7-W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2_[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的罗苏伐他汀钙是合成的降脂物质,其作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常还称作“他汀”。他汀是用于降低具有患心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)微粒浓度的有治疗效力的药物。因此,将罗苏伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。EP 521471A1公开了罗苏伐他汀及其制备方法,尤其是包括用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂还原其适当的酯衍生物来制备N44-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤的方法。此外,W02008/059519A2也报道通过利用DIBAL-H还原其适当的酯得到的 N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。国际专利申请TO2007/017117A1描述了经由N-0-(4-氟苯基)_5_(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。所述中间体通过利用HBr作为亲核基团的来源亲核取代N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)_6_异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备。本发明的目的是提供制备氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的改进方法,从而提供用于制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的有用中间体。发明概述本发明的目的分别通过下述方法和用途解决根据权利要求1、9、13和15的制备 N- (4- (4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法,根据权利要求11和17的制备罗苏伐本发明涉及有机化学领域,并特别是涉及罗苏伐他汀制备中的关键中间体N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)的制备。
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