制备罗苏伐他汀盐的方法

A·考劳斯, B·沃尔克, E·希波什, F·鲍尔陶, G·希米格, G·科万因拉克斯, G·鲁日奇, I·基拉伊, J·鲍尔科齐, K·纳吉

2012年1月11日

2010年1月15日

2009年1月15日

埃吉斯药物股份公开有限公司

A61P3/06GK102317267SQ201080007820

罗苏 制备

1.制备具有二价阳离子，优选钙阳离子或锌阳离子的罗苏伐他汀[744-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S) - 二羟基-庚-6-烯酸]盐的方法，2.制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐的方法，3.根据权利要求2的方法，其特征在于氢氧化钙、有机或无机酸的钙盐，优选乙酸钙或氯化钙用作钙离子源4.根据权利要求2或3任一项的方法，其特征在于所使用的离子源的量是0.45-50摩尔当量的所使用的式(IV)的化合物的摩尔量5.根据权利要求2-4任一项的方法，其特征在于所述方法是在0°C-50°C，优选0-40°C的温度下进行的6.根据权利要求2-5任一项的方法，其特征在于所述方法是在水和乙酸乙酯的两相混合物中进行的7.根据权利要求2-6任一项的方法，其特征在于由有机溶剂优选乙酸乙酯得到的式 (II)的罗苏伐他汀钙盐是用共沸蒸馏干燥的8.根据权利要求2-6任一项的方法，其特征在于包含式(II)的罗苏伐他汀钙盐的乙酸乙酯有机相是用干燥剂干燥的9.制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其特征在于在0°C-50°C的温度下将与水不混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选比例为5 1-5 4(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物，最优选比例为3 2 (ν/ν)的乙酸乙酯和水的混合物加入到式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐中，然后基于所使用的起始化合物的量加入0. 45-0. 50摩尔当量的钙离子源，将该混合物在0°C -50°C，优选20-40°C的温度下搅拌0. 01-10小时，优选0. 1-2小时，然后分离有机相和水相，任选用钙盐的溶液和/或水将所述有机相洗涤一次或数次或者任选用干燥剂干燥有机层，蒸发有机层，且如果需要，通过单次或重复加入有机溶剂，优选乙酸乙酯并将其完全或部分蒸发来减少所得罗苏伐他汀钙盐的含水量，且任选用非极性溶剂优选己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚搅拌所述产物，过滤所述产物，且任选洗涤和干燥所述产物10.根据权利要求2制备的式(II)的罗苏伐他汀钙盐，其含水量小于3.0重量％，优选小于1.5重量％，最优选小于1.0重量％11.根据权利要求2制备的式(II)的罗苏伐他汀钙盐，其叔丁基胺含量小于lOOOppm， 优选小于lOOppm12.制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其特征在于将式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐与锌离子源在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中反应，然后分离所形成的产物13.根据权利要求12的方法，其特征在于有机或无机酸的锌盐，优选硫酸锌、乙酸锌、 硝酸锌或氯化锌用作锌离子源14.根据权利要求12或13任一项的方法，其特征在于所使用的离子源的量是0.45-50 摩尔当量的所使用的式(IV)的化合物的摩尔量15.根据权利要求12-14任一项的方法，其特征在于所述方法是在0°C-50°C，优选 0-40°C的温度下进行的16.根据权利要求12-15任一项的方法，其特征在于所述方法是在与水不混溶或稍微混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选水和乙酸乙酯的两相混合物中进行的17.根据权利要求12-16任一项的方法，其特征在于由乙酸乙酯得到的式(III)的罗苏伐他汀盐是通过共沸蒸馏干燥的18.根据权利要求12-16任一项的方法，其特征在于包含式(III)的罗苏伐他汀锌盐的乙酸乙酯相是用干燥剂干燥的19.制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其特征在于在0°C-50°C的温度下将与水不混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选比例为5 1-5 4(v/v)的乙酸乙酯和水的两相混合物，最优选比例为3 2 (ν/ν)的乙酸乙酯和水的两相混合物加入到式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐中，然后对于每摩尔起始化合物而言，加入0. 45-0. 50摩尔当量的锌离子源，将该混合物在0°C -50°C，优选20-40°C的温度下搅拌0. 1-2小时，分离有机层，用锌盐的溶液和/或任选用水洗涤一次或数次或者用干燥剂干燥有机层，蒸发有机层，且如果需要，通过单次或重复加入有机溶剂，优选乙酸乙酯并将其完全或部分蒸发来减少所得罗苏伐他汀锌盐的含水量，任选用非极性溶剂优选己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚搅拌所得罗苏伐他汀锌盐，过滤或干燥20.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，其含水量小于3.0重量％，优选小于1.5重量％21.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，其叔丁基胺含量小于 lOOOppm，优选小于 lOOppm22.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，在碱处理后液上气体分析测定的叔丁基胺含量小于lOOppm

本发明涉及制备下式的(+)-744-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S) - 二羟基-庚-6-烯酸的药学可接受的盐的方法