专利名称：(4aR，10aR)-1-正丙基-1，2，3，4a7S110710a-八氢苯并[g]喹啉-6，7-二醇和相关化合物跨 ...的制作方法在帕金森病(PD)的症状治疗中使用多巴胺替代剂在提高患者生活质量方面无疑是成功的。L-D0PA，已使用很多年并保持治疗PD的黄金标准，它减轻移动缓慢(运动迟缓)、 僵硬和/或震颤表征的PD的运动症状。应了解，L-DOPA作为前药被生物代谢成为多巴胺 (DA)。DA进而活化脑中的多巴胺受体，该受体分成两类Dl受体和D2受体。Dl受体可分成D1和D5受体，而D2受体可分成D2、D3和D4受体。然而多巴胺替代治疗具有局限性，尤其在长期治疗后。受PD折磨的患者可在达到正常机能的“开”阶段和为严重帕金森病患者的“闭”阶段之间循环。此外，作为结果它们可经历严重失能，尽管在整个疾病过程中L-DOPA保持为一种有效的抗帕金森剂(Obeso, JA，等.Neurology 2000，55，S13-23)。值得注意的是，DA 激动剂确实比L-DOPA产生较小的运动障碍，但这对有运动障碍的PD患者的价值有限，因为他们很多有中度至重度的PD，并且通常需要L-DOPA的功效。模拟DA作用的抗帕金森剂已显示有效治疗PD。选择性D2激动剂(如普拉克索) 有效，但在晚期PD中缺乏效力，并且最终需要用L-DOPA补充或替代。阿扑吗啡为儿茶酚胺抗帕金森剂，作为有效的D1/D2激动剂。具体地讲，此药物在已接收长期L-DOPA治疗的严重失能患者的“闭”期间用作救援。然而，由于其不良口服生物利用度和高首次通过效应，阿扑吗啡在其临床应用中受到限制。为了克服高首次通过效应和不良口服生物利用度，阿扑吗啡必须皮下给予。一般儿茶酚胺的不良口服生物利用度阻止其临床用作口服给予药物。除了 PD，其他疾病(其中多巴胺能周转的增加可能是有利的)包括治疗抑郁，并用于改善心理功能(包括不同认知方面)。多巴胺能周转对以食欲抑制剂治疗肥胖症有积极作用。它可改善轻微脑功能障碍(MBD)、嗜眠症和潜在精神分裂症的阴性、阳性和认知症状。 多动腿综合征(RLQ和周期性肢体运动障碍(PLMD)为可选的适应症，其临床上用DA激动剂治疗。另外，阳痿和勃起功能障碍也可通过DA激动剂治疗改善。因此，改善男女性功能是用DA激动剂治疗的另一个可能适应症，因为勃起功能障碍(男性阳痿)和例如绝经的妇女性刺激(阴道润滑刺激和阴蒂勃起)潜在可通过DA受体刺激达到。关于这一点，值得注意的是，在舌下给予时，临床上用阿扑吗啡改善勃起功能障碍。L-DOPA和D2激动剂普拉克索用于亨廷顿舞蹈病的治疗的临床研究已显示前景广阔的效果，因此，治疗亨廷顿舞蹈病是本发明化合物的另一个潜在应用。DA涉及调节心血管和肾系统，因此，可认为肾衰竭和高血压是本发明化合物的可选的适应症。尽管在本领域长期有利，但很明显对开发治疗PD的有效活性药物有未满足的需要。给予连续多巴胺能刺激的混合D1/D2激动剂可满足这种未满足的需要。为此，已将 (4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7-二醇[在本文中称为化合物10]确定为显示治疗PD潜力的有效D1/D2激动剂。然而，如前所述，儿茶酚胺的不良口服生物利用度阻止其临床用作口服给予药物。或者，口腔粘膜递送药物主要用舌下和颊部粘膜作为吸收部位，虽然可考虑整个口腔用于药物的粘膜(局部效应)和经粘膜(全身效应)吸收。由于给药容易，口腔是递送药物的有吸引力部位。另外，与可引起改善吸收和在该吸收部位减小刺激的肠粘膜、直肠粘膜和鼻粘膜比较，口腔具有减小的酶活性。与鼻上皮比较，口腔对损伤和刺激有较小敏感性。口腔粘膜对在下面的组织提供保护层，同时作为对微生物的阻挡，也作为物质通过口腔的通道的控制。人的颊部膜由角质化和非角质化条纹上皮组成。很多因素(包括分配特性、离子化度和分子大小)影响药物跨膜输送。然而，很多药物不以有用的足够量通过颊部膜。一般舌下途径优选用于需要急性药物递送的病症，而颊部途径通常用于需要持久药物递送的情况。另外，舌下或颊的药物制剂给予患者有吸引力的选择，例如，有帕金森病的患者吞服常规口服药物制剂(如片剂或胶囊)困难。关于颊部药物递送的综述，参见 Shojaei,J. of Pharmacy&Pharm. Sci. , 1998,1,15 ;Rossi等，Drug Discovery Today 2005, 2，1，59 ；和 Pather 等.Expert Opinion on Drug Delivery 2008，5，531。舌下途径通常比传统口服片剂产生较快的作用起始，并且通过舌下血管吸收的部分绕过肝首次通过代谢过程(Motwani 等.，Clin. Pharm. 1991，21，83-94 ；和 Ishikawa 等.，Chem. Pharm. Bull. 2001， 49,230-232)。由于高颊部血管分布，颊部递送药物可直接进入体循环，而不经受首次通过肝代谢。另外，通过颊部途径给予的治疗剂不暴露于胃肠道环境(Mitra等.，Encyclopedia of Pharm. Tech. 2002，2081-2095)。另外，颊部粘膜相对于鼻和直肠途径具有低酶活性。因此， 药物由于生化降解失活的可能性比其他给药途径较低的迅速性和广泛性(de Varies等.， Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 1999，8，271-303)。由于口腔粘膜相对较快更新，因此，与其他递送方式比较，口腔的变色在用颊部递送时最小化。颊部递送也有利超过其他递送方式。例如，用透皮递送儿茶酚胺观察到局部皮肤刺激。另外，在注射部位刺激和分解的阿扑吗啡沉淀有时与其间歇皮下给药和通过连续输注递送相关。为此，本发明人已发现通过口腔粘膜递送给予0池，10池)-1-正丙基-1，2，3，4， 如，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇及相关化合物的方法。在治疗帕金森病和本申请中提到的其他病症中，通过研发用于口含给药的所述化合物的新药物组合物，可达到此目的。因此，本发明提供用于口含给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物之一或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。鼻粘膜单独代替口腔和胃肠外给药，鼻内给药为达到很多药物治疗效果的实际方式。此方法的优点是，药物可容易并且简单地给予，并且可达到局部或全身效果。在鼻给药中，生物活性物质必须以能够通过粘膜渗透或吸收的条件施用于鼻粘膜。在鼻粘膜下毛细血管的广泛网络特别适用于提供快速有效地全身吸收药物。另外，鼻上皮膜实际由单层上皮细胞(假复层上皮)组成，并且可比具有鳞状上皮细胞层(如口、阴道等)的其他粘膜表面更适用于给药。另外，在脑中发挥作用的鼻内药物给药的优点可以为，血脑屏障(BBB)对于药物比必须通过“正常”血流穿过BBB的药物可以有较小障碍。对于CNS基药物鼻内给药，作用的开始也可比通过其他给药途径显著更快。本发明人已发现通过鼻内给药给予^^，10池)-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10， IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇及相关化合物的方法。在治疗帕金森病和本申请中公开的其他病症中，通过研发所述用于鼻内给药的化合物的新药物组合物，可达到此目的。因此，本发明提供用于鼻内给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物之一或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。另外，将药剂通过皮肤递送入体循环被看作为给药的合乎需要途径，同时提供超过口服给药的几个其他优点。例如，绕过胃肠(GI)道会避免经常发生的GI刺激，并避免由肝部分地首次通过失活。另外，药物经数小时或数天稳定吸收可优于口服剂型产生的血浓度峰和谷。另外，患者经常忘记服药，甚至最诚心顺从的人也厌倦吞咽药，尤其是他们必须每天服用数次。透皮途径比口服途径更有效之处在于，它能够提供相对较快或较慢(长期的)吸收和治疗作用的开始。透皮递送也具有内在挑战，这部分由于皮肤的性质。皮肤基本上是通过作为屏障保护身体的厚膜。因此，药物或任何外部剂移动通过皮肤是一个复杂过程。皮肤结构包括相对较薄的表皮或外层，和较厚的内层(称为真皮)。对于穿透未破皮肤的药物，它必须首先移入并通过角质层，这是表皮的外层。然后，药物必须穿透活表皮、乳头状真皮和毛细管壁，以进入血流或淋巴通道。各组织表现不同抗渗透性，但角质层是透皮吸收和局部药物吸收的最强屏障。角质层的紧密填充细胞用角蛋白填充。细胞的角质化和密度可能造成皮肤对某些药物的不可渗透性。近年来，透皮递送的进步包括配制渗透增强剂(皮肤渗透增强剂)。渗透增强剂通常为亲脂化学物质，这些物质容易移入角质层，并增强药物移动通过皮肤。非化学方式也显露改善透皮递送，这些包括超声、离子电渗疗法和电穿孔。本发明人已发现通过透皮递送给予^^，10池)-1-正丙基_1，2，3，4，4￡1，5，10， IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇及相关化合物的方法。在治疗帕金森病和本申请中公开的其他病症中，通过研发用于透皮给药的所述化合物的新药物组合物，可达到此目的。因此，本发明提供用于透皮给药的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物之一或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。发明概述本发明涉及用于跨口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤递送的药物组合物，所述药物组合物包含(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉 _6，7-二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明的另一方面涉及用于跨口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤递送的药物组合物用于制备治疗帕金森病的药物的用途，所述药物组合物包含GaR，IOaR) 正丙基_1，2，3，4，4a， 5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7- 二醇或其药学上可接受的盐。另外，本发明的方面涉及用于跨口腔粘膜递送的药物组合物，所述药物组合物包含(4aR，IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉 _6，7-二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。一个单独的方面涉及用于跨口腔粘膜递送的药物组合物，所述药物组合物包含外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并 [g]喹啉_6，7- 二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明的另一方面涉及用于跨口腔粘膜递送1-正丙基_1，2，3，4，乜，5，10， IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7-二醇的GaR，10aR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐的方法。本发明的一个方面单独涉及用于跨口腔粘膜递送的药物组合物用于制备治疗神经障碍的药物的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的1-正丙基_1，2， 3,4,4a, 5,10, IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7- 二醇的(4aR, IOaR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。本发明的一个单独方面涉及治疗神经障碍的方法，所述方法包括给予用于跨口腔粘膜递送治疗有效量的1-正丙基-1,2, 3,4,4a, 5,10, IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7- 二醇的GaR，10aR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。本发明的另一方面涉及用于鼻内给药的药物组合物，所述药物组合物包含GaR， IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。一个单独的方面涉及用于鼻内给药的药物组合物，所述药物组合物包含外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6， 7- 二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。另一方面涉及用于鼻内递送1-正丙基-l，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g] 喹啉-6，7-二醇的GaR，10aR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐的方法。本发明的一个方面单独涉及用于鼻内给药的药物组合物用于制备治疗神经障碍的药物的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇的GaR，10aR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。本发明的一个单独方面涉及治疗神经障碍的方法，所述方法包括给予用于鼻内给予治疗有效量的1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，10￡1-八氢-苯并[g]喹啉_6，7_ 二醇的 (4aR, IOaR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。本发明的一个方面涉及用于透皮递送的药物组合物，所述药物组合物包含GaR， IOaR)-1-正丙基-1，2，3，4，乜，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。一个单独的方面涉及用于透皮递送的药物组合物，所述药物组合物包含外消旋反式-1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉-6， 7- 二醇或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。另一方面涉及用于透皮递送的药物组合物的方法，所述药物组合物包含1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇的(4aR，IOaR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐。本发明的一个方面单独涉及用于透皮递送的药物组合物用于制备治疗神经障碍的药物的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，IOa-八氢-苯并[g]喹啉_6，7-二醇的(4aR，IOaR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。本发明的一个单独方面涉及治疗神经障碍的方法，所述方法包括给予用于透皮递送治疗有效量的1-正丙基-1，2，3，4，如，5，10，10￡1-八氢-苯并[g]喹啉_6，7_ 二醇的 (4aR, IOaR)对映异构体或外消旋反式异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个方面，所述神经障碍为帕金森病。另一方面涉及用于跨口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤递送的药物组合物，所述药物组合物包含以下式la、lb或Ic的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体本发明公开(4aR，10aR)-1-正丙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-6，7-二醇或其药学上可接受的盐和相关化合物用于治疗如帕金森病和多动腿综合征的神经障碍的药物组合物和给药方法。