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专利名称
(3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含该...制作方法
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发明者
吴承埈, 文大赫, 朴赞修, 李炳世, 柳真淑, 池大润, 秋昭映, 裵惟珍, 西连·乌太婉, 金载承
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公开日
2012年10月10日
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申请日期
2010年9月14日
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优先权日
2009年10月29日
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申请人
Futurechem株式会社
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文档编号
A61K31/425GK102725285SQ201080048112
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关键字
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权利要求
1.一种由化学式I所代表的取代为(3-氟-2-羟基)丙基的芳香基衍生物，其具有光学活性或外消旋性，或其药学可接受盐2.根据权利要求I所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐， 其中 F 为3.根据权利要求I所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐， 其中 F 为 18F 或 19F ； X为O、N或一单键；X1为CH或N ;X2 为 S、O 或 NH ; Y1J2和Y3分别为C或N; Z Z2, Z3和Z4分别为C或N; R1和R2分别为H、胺、甲胺或二甲胺； (A)为> s B ,或单键；并且 /、/ J A和B分别为C或N4.根据权利要求I所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，其中所述芳香基衍生物选自 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺嗒-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑5.根据权利要求I所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，其特征在于，一种制造所述的芳香基衍生物的方法，包含由流程图I所代表的下列步骤 将化学式12所代表的化合物在有机溶剂中与丙烯基化合物反应以制备由化学式13所代表的化合物(步骤I);将化学式13所代表的化合物在锇催化剂存在下的有机溶剂中进行二羟基化以制备由化学式14所代表的二醇衍生物(步骤2)； 将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物(步骤3)； 在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物(步骤4)； 在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的化合物(步骤5);并将氟化后所得的化合物去除保护基(步骤6) 流程图I6.根据权利要求I所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于，一种制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程图2所代表的下列步骤 将化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与化学式18所代表的(2，2- 二甲基-1，3- 二氧五环烷-4-基)甲基衍生物反应以制备由化学式19所代表的化合物(步骤I’)； 在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，将化学式19所代表的结果化合物的缩酮保护基移除以制备由化学式14所代表的化合物(步骤2’ )； 将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物(步骤3)； 在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物(步骤4)； 在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物(步骤5);然后 将所得的氟化化合物去除保护基(步骤6) 流程图27.根据权利要求I所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于，一种制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程图3所代表的下列步骤 将由化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与由化学式20所代表的2-环氧乙烷基甲基衍生物反应以制备由化学式21所代表的化合物(步骤Γ)； 在酸性或碱性环境下的有机溶剂中，将由化学式21所代表的芳香基化合物的环氧化物环打开以制备由化学式14所代表的化合物(步骤2")； 将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物(步骤3)； 在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物(步骤4)； 在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物(步骤5);然后 将所得的氟化化合物去除保护基(步骤6) 流程图38.一种芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于包含一种以18F标志的所述芳香族衍生物或其药学可接受盐类的前驱物，由化学式16所代表9.根据权利要求I所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于包含一种以所述芳香族衍生物或其药学可接受盐类作为活性成分的用于诊断或治疗脑退化性疾病药学组合物10.根据权利要求9所述的用于诊断或治疗脑退化性疾病的药学组合物，其特征在于，所述脑退化性疾病为阿兹海默症11.一种用于诊断或治疗脑退化性疾病的方法，包括，按照诊断上或治疗上需要的根据权利要求I所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐的剂量，将其施予需要诊断或治疗脑退化性疾病的病患12.根据权利要求11所述的用于诊断或治疗脑退化性疾病的方法，其特征在于，所述脑退化性疾病为阿兹海默症
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技术领域
本发明涉及一种(3-氟-2-羟基)丙基功能化的芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含其作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物
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背景技术
专利名称：(3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含该 ...的制作方法由于老年人口的数量增加以及饮食习惯的负面变化，退化性脑疾病诸如阿兹海默症、巴金森氏症、杭丁顿舞蹈症、葛雷克氏症及其类似疾病等，迅速地增加。其中，阿兹海默症，亦称为老年痴呆，是具有代表性的退化性脑疾病，它会引起记忆丧失、认知损伤以及若延长的话由并发症造成的死亡。阿兹海默症可能相对早的发生在40岁至50岁的年龄阶段。并随着年龄的增加盛行率也增加，在85岁至90岁的人群中达到40-50%。包括阿兹海默症的各种退化性脑疾病的许多研究正在被报道并且针对各种潜在机制的药物正在开发之中。然而，现今可用的药物仅能减缓疾病的进程而不能治疗疾病。因此，目前，早期诊断对获得最佳预后是最理想的。因为退化性疾病的病理性变化开始于症状出现大约七年前，早期诊断和治疗是必要的。有两种关于阿兹海默症起因的假设。在阿兹海默症病人的脑组织中已经发现了淀粉样斑块及神经纤维缠结(NFT)。当淀粉样蛋白沉积时，该淀粉样斑块形成于神经细胞外，并且由于τ蛋白(tau protein)的累积,神经原纤维缠结会在神经细胞内部形成。β-淀粉样物的存在会导致生化过程的显著变化，因此由小神经胶质细胞(microglia)诱导其它蛋白质之沈积并活化吞卩遼作用(phagocytosis),最终造成神经细胞的损失以及认知损伤。β-淀粉样斑块的聚集在观察到临床症状之前就已经发生了很长一段时间。目前“用于阿兹海默症诊断的最小微观标准(minimal microscopic criteria for the diagnosis ofAlzheimer’ s disease)”是基于脑中侦测到的β _淀粉样斑块数量。该斑块主要由在β折叠(β sheet)结构中排列的39至43胺基酸组成的β-淀粉样肽所组成。其中，由于额外的疏水性胺基酸残基的存在，β -淀粉样物42比β -淀粉样物40更具毒性且更容易形成斑块。因此,具有选择性并能够很强地结合β -淀粉样集合体(aggregates)的化合物可成为抑制β -淀粉样斑块形成并停止阿兹海默症进程的治疗药剂，或用于可用作诊断阿兹海默症的β_类淀粉集合体的分子探针。直到最近，不可能在罹患或疑似罹患阿兹海默症的患者活着时知道β-类淀粉斑块是否在其脑部存在。阿兹海默症仅可根据脑组织的染色来确定性地测定。通过用化学式I代表的硫代黄素S (thioflavin S)或化学式II代表的刚果红(congo red )染色脑组织,脑中淀粉样物的存在可轻易地检测出来。当用刚果红染色时，该淀粉样物因淀粉样蛋白质的β折叠而显现黄绿色。本发明涉及一种(3-氟-2-羟基)丙基功能化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含其作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物。，本发明的芳基衍生物通过(3-氟-2-羟基)丙基功能化增加其极性，因此含有所述芳香基衍生物的药物能轻易地渗透进血管膜，从而增加药效。因为本发明芳香基衍生物能够很强地与β-淀粉样物相结合，经过同位素标记后，所述芳香基衍生物就可以作为以非侵入方式诊断早期阿兹海默症的诊断试剂。此外，本发明所述芳香基衍生物与低分子量的β-淀粉样多肽结合，配合抑制恶性、高分子量β-淀粉样蛋白斑块的形成，因此可有效地作为用于治疗诸如阿兹海默症的脑退化性疾病的治疗药剂。
