专利名称：1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐的制作方法I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4_ 二氢-3 -喹啉羧酸公开于U S专利号6 3 3 5447。该物质的国际非专有名称是奥泽沙星(ozenoxacin)。其化学式为 BfeMsNH I m V奥泽沙星，C21H21N3O3(I)奥泽沙星是已知抗菌剂。一些包含奥泽沙星的皮肤用组合物已公开于JP2002356426A, JP2003226643A, EP1731138A1,和 W02007015453A1。奥泽沙星的眼用组合物已公开于 JP2007119456A,和 Yamakawa, T. et al. , Journal of ControlledRelease (2003)，86(I)，101-103。上述引用的US专利号6335447泛泛地指出了盐，但是未公开脱-氟喹诺酮(des-fIuoroquinolone)化合物(I)的任何特定盐。图I显示实施例I化合物的FT-拉曼光谱。图2显示实施例I化合物的粉末X射线衍射图谱。图3显示实施例2化合物的FT-拉曼光谱。图4显示实施例2化合物的粉末X射线衍射图谱。图5显示实施例3化合物的FT-拉曼光谱。图6显示实施例3化合物的粉末X射线衍射图谱。图7显示实施例4化合物的FT-拉曼光谱。图8显示实施例4化合物的粉末X射线衍射图谱。图9显示实施例5化合物的FT-拉曼光谱。图10显示实施例5化合物的粉末X射线衍射图谱。图11显示实施例6化合物的FT-拉曼光谱。图12显示实施例6化合物的粉末X射线衍射图谱。图13显示实施例7化合物的FT-拉曼光谱。图14显示实施例7化合物的粉末X射线衍射图谱。图15显示实施例8化合物的IR光谱。图16显示实施例8化合物的粉末X射线衍射图谱。在FT-拉曼谱图中，纵坐标轴显示强度而横坐标轴显示拉曼位移(cnT1)。在IR光谱中，纵坐标轴显示吸收百分比而横坐标轴显示波长(cnT1)。在粉末X射线衍射图谱中，纵坐标轴显示衍射强度而横坐标轴显示衍射角(2 Θ )。 发明概要奥泽沙星显示在水中的低溶解度。众所周知的是，很低水溶解度的药物由于它们的缓慢溶解速率而带来配制问题。此外，在需要全身性给药的情况下，低水溶解度药物的效力严重受限，并且能够发生很大的吸收个体差异，原因是低溶解度药物常常得不到适当地吸收。因此，为了提供该药物的更佳的药用化合物，希望能够发现奥泽沙星的可溶盐。发明人研究了奥泽沙星的各种盐并且发现奥泽沙星的特定盐具有比碱性药物更高的溶解度。在第一方面，本发明是指I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的药用盐，其特征在于它们的水溶解度是> O. 050mg/mLo在第二方面，本发明是指I-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸选自柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐的药用盐。在第三方面，本发明是指药物组合物，其包含作为活性成分的I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的选自柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐的药用盐。在第四方面，本发明是指I-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的选自柠檬酸盐，半富马酸盐，马来酸盐，L-酒石酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，钾盐和钠盐的药用盐用作药物的用途。在第五方面，本发明是指I-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的选自柠檬酸盐，半富马酸盐，马来酸盐，L-酒石酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，钾盐和钠盐的药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防细菌感染。在第六方面，本发明是指I-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的选自柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐的药用盐用于治疗或预防细菌感染。本发明的又一目的是提供治疗罹患细菌感染或有细菌感染风险的受试者的新方法，其通过给予治疗有效量的I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸的选自柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐的药用盐。发明详述在优选实施方式中，本发明是指根据第一方面的药用盐，其特征在于它们的水溶解度是彡O. 075mg/mL。优选，本发明是指根据第二方面的药用盐，其是a) I-环丙基-8-甲基_7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸朽1檬酸盐；b) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸半富马酸盐；
c) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸马来酸盐；d) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸L-酒石酸盐；e) I-环丙基-8-甲基_7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐；f) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐；g) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐水合物；h) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物；i) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸钾盐；和j) I-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氢-3-喹啉羧酸钠盐。根据一种实施方式，柠檬酸盐具有在拉曼光谱中在(cm-1) =2930,1640,1390,1370，1290，1210，780和670处的特征峰。尤其是，柠檬酸盐通过示于图I的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，朽1檬酸盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2 Θ ) :5.9,6.7,
9.8，12. 3，18. 2,24. 1，和 26. 5 处；或在 5. 9,6. 7,8. 3,9. 8，11. 8，12. 3，14. 0,15. 3，17. 1，17. 4，18. 2，18. 8，19. 4，19. 7,20. 2,23. 0,23. 6,24. 1,24. 5,25. 1,25. 9,26. 5 和 27. 3 处的特征峰。尤其是，柠檬酸盐通过示于图2的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，半富马酸盐具有在拉曼光谱中在(cnT1) =3042,2942,1635,1400，和1317处的特征峰。尤其是，半富马酸盐通过示于图3的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，半富马酸盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2Θ) 5.5,12. 0,12. 8，16. 2,20. 9，26. 5 和 29. I 处;或在 5. 5，12. 0,12. 8，13. 0,16. 2，16. 8,20. 6,20. 9，23. 6，24. 4，26. 5，27. 8，和29. I处的特征峰。尤其是，半富马酸盐通过示于图4的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，马来酸盐具有在拉曼光谱中在(cnT1) :617处的特征峰。尤其是，马来酸盐通过示于图5的拉曼光谱表征。
根据一种实施方式，马来酸盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2 Θ ) :7. 7，12. 3，12. 8，14. 0,21. 5,25. 7，26· 3 和 28. 2 处;或在 7. 7，12. 3，12. 8，13. 6，14. 0,16. 0,17. 9,21. 5，
23.2，24. 95，25. 7，26. 3，28. 2，29. 8,30. 3, 32. 3 和 38. 3 处的特征峰。尤其是，马来酸盐通过示于图6的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，L-酒石酸盐具有在拉曼光谱中在(cnT1) =3067,3005,2960,1625，1417，1367，1325，1285，1247和783处的特征峰。尤其是，L-酒石酸盐通过示于图7的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，L-酒石酸盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2 Θ ) :5· 3,9. 4，
12.1，14. 7，16. 0,18. 7,22. 6,23. I 和 24. 5 处；或在 5. 3,9. 4，10. 7，12. 1，13. 9，14. 7，15. 6，
16.0,16. 7，18. 1，18. 7，19. 8,20. 9,21. 3,21. 7,22. 6,23. 1,24. 5,25. 2,25. 7,26. 4 和 34. 9处的特征峰。尤其是，L-酒石酸盐通过示于图8的粉末X射线衍射图谱表征。 根据一种实施方式，甲磺酸盐具有在拉曼光谱中在(cm O :2942,1608,1365和1300处的特征峰。尤其是，甲磺酸盐通过示于图9的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，甲磺酸盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2 Θ ) 8. 3，11. 2，
17.9，18. 6,20. 8 和 29. 9 处；或在 8. 3，11. 2，12. 4，12. 8，13. 7，17. 9，18. 6，19. 5,20. 8,22. 4和29. 9处的特征峰。尤其是，甲磺酸盐通过示于图10的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，盐酸盐一水合物盐具有在拉曼光谱中在(cm-1) : 1615，1380，1350和1300处的特征峰。尤其是，盐酸盐一水合物盐通过示于图11的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，盐酸盐一水合物盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2Θ):
9.5,25. 4 和 26. O 处；或在 8. 6,9. 5，14. 7，16. 7,20. 6,25. 4,26. O 和 29. 8 处的特征峰。尤其是，盐酸盐一水合物盐通过示于图12的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，钾盐具有在拉曼光谱中在(cnT1) =3050,3017,2940,1600,1358和1325处的特征峰。尤其是，钾盐通过示于图13的拉曼光谱表征。根据一种实施方式，钾盐具有在粉末X射线衍射图谱中在(2Θ) :5.8,16. 2，19. 7和25. 7处；或在5. 8,9. 9，14. 7，16. 2，19. 7和25. 7处的特征峰。尤其是，钾盐通过示于图14的粉末X射线衍射图谱表征。根据一种实施方式，钠盐具有在IR光谱在(cnT1) :3370,1630，1580，1520，1430，1390，1360，1280和630处的特征峰。尤其是，钠盐通过示于图15的IR光谱表征。根据一种实施方式，钠盐通过示于图16的粉末X射线衍射图谱表征。酸加成盐能够这样获得将脱-氟喹诺酮游离碱⑴反应与相应酸反应。相反地，碱性盐能够通过将(I)与相应氢氧化物反应获得。各种各样的溶剂能够用于成盐过程中。适宜溶剂的非限制性实施例是乙酸乙酯，乙醇，乙醇和水的混合物，二甲亚砜，叔丁基甲基醚，乙腈等，及其混合物。本发明化合物能够与适当的赋形剂、载体和稀释剂一起配制于适于全身性给药的药物组合物。所述组合物包括其中需要显著的药物血液水平的那些，并且它们用于治疗或预防人类和动物中的某些细菌感染。本发明化合物可以通过口服或肠胃外给药，以片剂、胶囊、粉末、糖浆、颗粒剂、丸剂、悬浮液、乳液、液体、粉剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、敷料、软膏剂、或注射剂形式，按照常规方法给予。给药方法、给药的剂量和次数能够取决于患者的年龄、体重和症状适当地选择。通常，本发明化合物可以以O. I至100mg/kg的剂量，一次或分批数次，通过口服或肠胃外给药(例如注射、滴注和给药至直肠部分)给予成人。待治疗或预防的特别感染包括易受脱-氟喹诺酮化合物(I)影响的全部类型的细菌产生的那些。在说明书和权利要求通篇术语〃包含〃及其变型比如〃包括〃并不期望排除其它技术特征、添加物、组分或步骤。本发明的额外目的、优势和特征，在参阅说明书之后对本领域技术人员来说是明显的，或者可 以通过实施本发明而得知。下述实施例以示例方式提供，并非意在限制本发明。
实施例设备FT-拉曼Bruker RFS100。Nd YAG 1064nm激发，300mW激光功率，Ge检测器，64次扫描，范围25-3500(^1,2 cm 1分辨率。IRThermo Nicolet Nexus.15798cm-1 激光频率，DTGS KBr 检测器，32 次扫描，范围 400-400001^，4CHT1 分辨率。粉末X射线衍射图谱(图8、10、12和14)X 射线衍射仪 fcuker D8Advance,配有 CuK α -辐射(设备型号 G. 16. SYS. S013)；标准测量条件管功率35kV/45mA，步长O. 017° (2Theta)，步骤时间105±5秒，扫描范围
2-50° (2Theta)，分散狭缝设置为变量V12;旋转样品；检测器Vantecl，孔径角3°，通道#360±10。样品架硅单晶。样品尺度,深度/ 直径1. 0mm/12mm 或 O. 5_n/12mm 或 O. lmm/ ^ 12mm。衍射图y-轴(计数或CPS)不显示总强度(/秒)而是强度值/#工作检测器通道
(/ 秒)。粉末X射线衍射图谱(图16)X射线衍射仪PANalytical V Pert PRO MPD,配有CuK α -辐射；标准测量条件管功率45kV/40mA，步长O. 017° (2Theta)，步骤时间300秒，扫描范围2-50。(2Theta)，狭缝 O. 19mm,检测器 X’ Celerator.实施例I :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸柠檬酸盐(C21H21N3O3. C6H8H7)在球磨机中加入乙酸乙酯(50 μ L)，处理(90分钟，30Hz)脱-氟喹诺酮化合物(I)(100. 3mg)和柠檬酸(52. 7mg)的混合物。在温度循环(T1=25°C, T2=30°C, 500rpm)下，将获得的粉末在乙酸乙酯(0.5mL)中振摇。在过夜之后，过滤悬浮液和真空干燥固体。FT-光谱示于图I。粉末X射线衍射图谱示于图2。纵坐标轴显示Lin (cps)表达的衍射强度。实施例2 :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸半富马酸盐(C21H21N3O3. O. 5C4H404)在球磨机中加入乙酸乙酯(50 μ L)，处理(90min，30Hz) (I) (IOOmg)和富马酸(35mg)的混合物。在温度循环(Tl=25°C，T2=30°C，600rpm)下，将获得的固体在乙醇(ImL)振摇。在过夜之后，过滤悬浮液和真空干燥固体。FT-光谱示于图3。粉末X射线衍射图谱示于图4。纵坐标轴显示以计数/s表达的衍射强度。实施例3 :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸马来酸盐(C21H21N3O3. C4H4O4)在球磨机中，加入乙醇:水(I: I) (50 μ L)，处理(90min, 30Hz) (I) (99. 8mg)和马来酸(31.9mg)的混合物。在温度循环(T1=25°C，T2=30°C, 500rpm)下，将获得的固体在乙醇(ImL)中振摇。在过夜之后，过滤悬浮液和真空干燥固体。 FT-光谱示于图5。粉末X射线衍射图谱示于图6。纵坐标轴显示以Lin(cps)表达的衍射强度。实施例4 :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸L-酒石酸盐(C21H21N3O3. C4H6O6)在球磨机中，加入乙酸乙酯(50 μ L),处理(90min, 30Hz) (I) (100. Img)和L-酒石酸(41.2mg)的混合物。在温度循环(T1=25°C，T2=30°C, 500rpm)下，将获得的固体在乙酸乙酯(ImL)中振摇。在过夜之后，过滤悬浮液和真空干燥固体。FT-光谱示于图7。粉末X射线衍射图谱示于图8。纵坐标轴显示以Lin(cps)表达的衍射强度。实施例5 :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐(C21H21N3O3. CH4O3S)将化合物⑴(IOOmg)和甲磺酸(17. 9μ L)溶于二甲亚砜(IOmL)。蒸发透明的溶液，在温度循环(T1=25°C，T2=30°C,500rpm)下，将获得的固体在叔丁基甲基醚(2mL)中振摇。在过夜之后，过滤悬浮液和真空干燥固体。FT-光谱示于图9。粉末X射线衍射图谱示于图10。纵坐标轴显示以Lin(CPS)表达的衍射强度。实施例6 :1-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物盐(C21H21N3O3. HCl. H2O)将化合物(I)(200. 4mg)溶于 HCl (O. IN) (5. 5mL)和额外的 H2O (60mL)和乙醇(IOmL)。将悬浮液搅拌2小时，过滤。蒸发(N2)透明的溶液，将获得的黄色固体真空干燥，然后在温度循环(Tl=25°C，T2=30°C，500rpm)下，在叔丁基甲基醚(4mL)中振摇。在I天之后过滤悬浮液，真空干燥固体。将乙腈(4mL)加入固体，在超声浴中处理悬浮液(IOmin)，在25°C振摇(30min)。过滤悬浮液,真空干燥。FT-光谱示于图11。粉末X射线衍射图谱示于图12。纵坐标轴显示以计数/s表达的衍射强度。实施例7 :1_环丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸钾盐，C21H20KN3O3将化合物(I)(IOOmg)溶于 H20(5mL)，加入 KOH(O. 05M) (5. 5mL)。过滤溶液，蒸发，将无定形残余物在乙腈(O. 5mL)中振摇(温度循环T1=25°C，T2=30°C，600rpm)，引起白色固体的形成。在I天之后，加入额外的乙腈(ImL)，将悬浮液在超声浴中短暂处理，然后在与之前相同的温度循环下振摇。在2小时之后，过滤悬浮液，真空干燥固体。FT-光谱示于图13。粉末X射线衍射图谱示于图14。纵坐标轴显示以Lin(cps)表达的衍射强度。实施例8 :1-环丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸钠盐，C21H20N3NaO3将化合物(I)(22. 87g)悬浮于 H20(130mL)。加入 NaOH(O. 5M)水溶液(126mL)，持续Ih 20min。然后加入NaOH(l%)水溶液(I. 3mL)。在振摇混合物Ih之后，pH稳定在
10.99-11. 00，混合物出现混浊。然后加水25mL，振摇15分钟。加入又一部分水(25mL)，再 将混合物振摇15分钟。冷却溶液，获得固体并冻干。IR光谱不于图15。粉末X射线衍射图谱示于图16。纵坐标轴显示以Lin(cps)表达的衍射强度。实施例9 :水溶解度为了测定各盐的水溶解度，在20°C和400rpm将各盐的悬浮液振摇2h。各盐的量和相应的水体积概括于表I。随后过滤混合物(O. I μ m离心滤器)，用HPLC测定浓度。表I


本发明提供1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的盐，选自柠檬酸盐，半富马酸盐，马来酸盐，L-酒石酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，钾盐和钠盐。