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8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4

  • 专利名称
    8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4
  • 发明者
    H·拉斯特, T·希姆勒
  • 公开日
    2002年3月27日
  • 申请日期
    2000年2月14日
  • 优先权日
    1999年2月26日
  • 申请人
    拜尔公司
  • 文档编号
    A61K31/4709GK1342160SQ00804355
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)结晶变体C,其特征在于其具有带有下列高和中等强度反射信号(2θ)的X射线粉末衍射图2θ(2theta)5.712.615.517.220.226.4272. 8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)结晶变体C,其特征在于其具有带有下列高和中等强度反射信号(2θ)的X射线粉末衍射图和由DTA测定的235-237℃的熔点2θ(2theta)5.712.615.517.220.226.4273. 8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)结晶变体C,它可通过下述方法获得将未知变体CCDC或无定形CCDC暴露在至少92%的相对大气湿度下直到重量不再增加为止,然后干燥所得的产物,并随后加热到高于重排温度的温度4.制备CCDC变体C的方法,其特征在于,将未知变体CCDC或无定形CCDC暴露在至少92%的相对大气湿度下直到重量不再增加为止,然后干燥所得的产物,并随后加热到高于重排温度的温度5.药物,其特征在于,除了常规助剂和赋形剂外,它还包含根据权利要求1-3任一项的CCDC变体C6.权利要求1-3任一项的CCDC变体C在制备药物方面的应用7.权利要求1-3任一项的CCDC变体C在抗菌组合物中的应用
  • 技术领域
    本发明涉及一种界定的8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的结晶变体,涉及其制备方法并涉及其在药物制备方面的应用在下文中,将式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸称作CCDC CCDC由DE-A 19 633 805或PCT申请97 903 260.4可知根据这些出版物,它是通过使7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中于辅助碱存在下反应而制备的将水加入到混合物中,然后用二氯甲烷从水中提取出CCDC并通过除去萃取剂进行分离这样得到结晶变体不明显的粉末相反,粉末主要是无定形的并可包含不同结晶变体的混合物如果偶然形成了一种均匀的结晶变体,则尚不清楚如何提取并确切地得到它但是,制备药物的先决条件是,对于一种可以不同结晶变体存在的活性化合物,可以明确指出其哪一个结晶变体可用于制备药物而且由上述制备方法获得的部分无定形粉末是易吸湿的但是,无定形固体,并且特别是易吸湿固体,在进行药物加工时难以处理,因为例如它们具有低的本体密度和不能令人满意的流动性能而且,处理易吸湿固体需要特殊工艺和设备以获得可重复性结果,例如活性化合物含量或所产生固体制剂的稳定性因此,本发明的目的是制备所界定的CCDC变体的结晶形式,由于其物理性能,特别是其结晶性能,而易于在药物制剂中进行处理根据本发明,该目的是通过一种CCDC的新型结晶形式实现的,该形式在下文中被称作变体C因此,本发明提供了CCDC的结晶变体C,其特征在于其具有带有列于下表1中的高和中等强度(>15%相对强度)反射信号(2θ)的X射线粉末衍射图表1CCDC的变体C的X射线粉末衍射图2θ(2theta)5.712.615.517.220.226.427变体C的特征X射线粉末衍射图还示于
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  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4 ...的制作方法图1中。而且,根据本发明的CCDC变体C在许多其它性能方面也不同于其它形式的CCDC。这些性能本身或与其它参数一起还可用于表征根据本发明的CCDC变体C。CCDC变体C以通过差热分析(DTA)测定的235-237℃的熔点为特征。特征差热图谱示于图2中。CCDC变体C的特征在于其具有如图3所示的在KBr中测定的红外图谱。CCDC变体C的进一步特征是它可通过下面给出的制备方法得到。将未知变体CCDC或无定形CCDC在室温下在至少92%的相对大气湿度下储存数天直到重量不再增加为止,干燥所得的含水的产物,然后加热到高于重排温度的温度,得到CCDC的结晶变体C。含水产物可通过常规方法干燥。因此例如可在减压下于高温干燥含水产物。也可以在常规干燥剂如五氧化二磷存在下进行干燥。将干燥样品转化成变体C所需的温度可由干燥物质的DTA确定。一般为150-180℃。CCDC的结晶变体C令人惊讶地稳定,即使长期储存也不变成另一种结晶变体或无定形形式。由于这些原因,其高度适于制备片剂或其它固体制剂。由于其稳定性,它赋予这些制剂所需的长期储存稳定性。因此使用结晶变体C可以以界定的和目标的方式制备稳定的CCDC固体制剂。
CCDC的结晶变体C在人类或兽医药品领域对病原菌是高度活性的。其广泛的使用范围对应于相应的CCDC。
表征CCDC结晶变体C的X射线粉末衍射图是使用来自Stoe公司的带有位置敏感探测仪(PSD2)的传动衍射仪STADI-P获得的。
差热分析的熔点是使用来自Mettler-Toledo公司的DSC 820装置获得的。在此CCDC结晶变体C样品在铝坩埚中暴露于大气中以10K/min被加热。
IR光谱是使用来自Perkin-Elmer的881装置在KBr中获得的。
下列实施例非限制性地说明了本发明。下面实施例中所用稀释剂/碱体系是特别优选的。对比例将3.07g 7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1.39g(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷、2.24g 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、29.5ml二甲基甲酰胺和29.5ml乙腈的混合物在室温搅拌16小时。使用旋转蒸发器在60℃的水浴下将反应混合物浓缩,并将残余物吸收在10ml水中。使用稀盐酸将所得溶液pH调节为7并过滤掉固体。每次使用20ml二氯甲烷将滤液提取3次。有机相经硫酸钠干燥、过滤并使用旋转蒸发器在60℃的浴温下将滤液浓缩。得到2.4g浅棕色固体,其X射线粉末衍射图示于图4中,主要是无定形的。
将所得固体悬浮在4650ml乙醇和41g Hünig碱的混合物中,并将该反应混合物加热回流3小时。再次将反应混合物冷却至室温,并抽滤过滤掉目体,用总共1000ml EtOH洗涤并在真空干燥箱中于60-70℃干燥直至恒重。得到1130g浅褐色固体,其X射线粉末衍射图示于图5中。
将500mg按照该步骤制备的固体在室温下在95%的相对大气湿度下(用具有沉淀的Na2HPO4×12H2O的饱和水溶液建立)储存11天。由此得到695mg产物。
将200mg所得固体在100℃在真空干燥箱中用P2O5干燥24小时。得到了134mg固体,根据X射线粉末衍射图(图6),该固体基本上是无定形的并具有图7所示的DTA。
将30mg如此获得的固体在180℃于氮气氛下加热2小时。得到27mg固体,其X射线粉末衍射图示于图1,差热分析图示于图2,而IR光谱图示于图3中。


本发明涉及一种界定的式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的结晶变体,涉及其制备方法并涉及其在药物制剂方面的应用。该结晶变体与式(I)的8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的其它结晶变体的区别在于其特征X射线粉末衍射图及其差热分析图。



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