专利名称：5－氰基－1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的制备方法西肽普兰是市场上已存在数年的众所周知的抗抑郁药物，它具有如下结构式 式I它是一种选择性的中枢神经系统活性血清素(5-羟基色胺，5-HT)再摄取抑制剂，因而具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性在某些出版物中已有报道，例如J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol &Biol.Psychiat.1982，6，277-295和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.1987，75，478-486。该化合物的进一步公开，表明在治疗痴呆和脑血管病症方面有效，EP-A-474580。西肽普兰首次公开于DE 2657013，相应于US 4136193。该专利说明了用一种方法制备西肽普兰并提出一个可用于制备西肽普兰的进一步方法。按照该方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯在甲亚磺酰基甲基化物作为缩合剂存在下发生反应。该原材料由相应的5-溴衍生物与氯化亚铜反应制备。国际专利申请No.WO 98/019511公开了一种制备西肽普兰的方法，其中(4-(氰基，烷氧羰基或烷氨基羰基)-2-羟甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物发生环合。所得5-(烷氧羰基或烷氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，然后用(3-二甲氨基)丙基卤化物体5-氰基衍生物烷基化，以得到西肽普兰。现已令人惊异地发现，西肽普兰可用一种新的有利的方法制备，其中5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃在用3-二甲氨基丙基烷基化之前转化为相应的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃。本发明的说明因此，本发明涉及一种制备具有式(II)的，制备西肽普兰的中间体的新方法， 该法是通过转化如下式的化合物 式中R是卤素，式CF3-(CF2)n-SO2-O-的基团(其中n是0-8)，-OH，-CHO，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3，-NHR1，-COOR2，-CONR2R3，其中R2和R2选自氢，任意取代的烷基、芳烷基或芳基，而R1是氢或烷基羰基；或如下式的基团 式中X是O或S；R4和R5各自独立地选自氢和C1-6烷基或R4和R5一起形成C2-5亚烷基链，从而形成一个螺环；R6选自氢和C1-6烷基，R7选自氢，C1-6烷基，羰基或其母体基，或R6和R7一起构成C2-5亚烷基链，从而形成一个螺环。式(II)的中间体产物可通过上述的烷基化转变成西肽普兰。另一方面，本发明涉及一种含有通过本发明的方法制备的西肽普兰的抗抑郁药物组合物。
按照本发明的一个具体实施方案，其中R是卤素，和式III的化合物通过与氰化物源任选地在催化剂存在下反应转变为式(II)化合物。
按照本发明的另一个具体实施方案，其中R为式CF3-(CF2)n-SO2-O-的基团，其中n是0，1，2，3，4，5，6，7或8，式(III)的化合物通过与氰化物源任选地在催化剂存在下反应转变为式(II)的化合物。
氰基源可方便地选自下列氰化物源如NaCN，KCN，Zn(CN)2，CuCN或(R”)4NCN，其中每个R”代表C1-8烷基或任选地两个R”与氮一起形成一个环结构或其组合物。
氰化物源按化学计算量或过量应用，优选每当量原料用1-2当量。
当R是卤素或式CF3-(CF2)n-SO2-O-的基团，其中n为0-8时，本发明的反应在存在或不存在催化剂下完成。催化剂是Ni(O)，Pd(O)或Pd(II)催化剂，如Sakakibara等在Bu11.Chem.Soc.Jpn.1988，61，1985-1990中所述。优选的催化剂是Ni(PPh3)3，或Pd(PPh3)4，或Ni(PPh)2Cl或Pd(PPh)2Cl2。
在一个特别优选的具体实施例中，Ni(O)络合物是在氰化物交换反应之前就地制备，方法是用金属如锌、镁或锰在过量络合配体，优选三苯膦存在下还原Ni(II)母体如NiCl2或NiBr2。
Pd或Ni-催化剂方便地以0.5-10，优选2-5mol％应用。
在本发明的一个具体实施方案中，反应是在催化量的Cu+或Zn2+存在下进行。
催化量的Cu+和Zn2+分别意味着亚化学计算量，如0.1-5，优选1-3％。方便地，每当量Pd用约1/2当量。
任何方便的Cu+和Zn2+源均可应用。Cu+优选以CuI的形式应用，而Zn2+方便地以Zn(CN)2盐的形式应用。
反应可在任何方便的溶剂中进行，如Sakakibara等在Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，61，1985-1990中所述。优选的溶剂是乙腈，乙酸乙酯，THF，DMF或NMP。
在本发明的一个方面，其中R为Cl的式IV化合物与NaCN在Ni(PPh3)3存在下反应，Ni(PPh3)3优选就地如上述制备。
在本发明的另一方面，其中R为Br或I的式IV化合物在Pd(PPh3)4存在下与KCN，NaCN，CuCN或Zn(CN)2反应。在本发明的一个特别方面，亚化学计算量Cu(CN)和Zn(CN)2作为可再循环的氰化物源加入。
在本发明的另一个方面，其中R为Br或I的式IV化合物是在没有催化剂的情况下与Cu(CN)反应转变为相应的氰基化合物。在一个优选的具体实施方案中，反应是在升高温度下进行。
在本发明的一个特别方面，氰化物交换反应是作为净反应进行，即没有附加的溶剂。
在本发明的另一方面，氰化物交换反应是在一种通式为(R’)4N+X-的离子液体中进行，在(R’)4N+X-中R’是烷基或两个R’一起形成一个环，而X-是抗衡离子。在本发明的一个具体实施方案中，(R’)4N+X-代表 在本发明的另一个特别方面，氰化物交换反应是用非极性溶剂如苯、二甲苯或1，3，5-三甲苯进行，并且是在微波，即用Prolabo的人造波1000TM的影响下。在本发明的一个特别方面，反应的进行不需附加的溶剂。
所用温度范围取决于反应类型。如果没有催化剂存在，优选温度范围是100-200℃。然而，当反应是在微波影响下进行时，反应混合物的温度可升至约300℃。更优选温度范围是120-170℃。最优选温度范围是130-150℃。
如果有催化剂存在，优选温度范围是0-100℃。更优选温度范围为40-90℃。最优选温度范围是60-90℃。
其他的反应条件，溶剂等是这类反应惯用的条件，可以容易地由熟悉本技术的人确定。
在本发明的另一个具体实施方案中，其中R是式 的噁唑啉或噻唑啉基，其中X，R4，R5，R6和R7如上所定义，向氰基的转化可用脱水剂或代替物进行，其中X是S时，通过噻唑啉环的热分解或用自由基引发剂如过氧化物处理，或用光处理。
脱水剂可以是本技术中任何可用的合适脱水剂，如三氯氧化磷，亚硫酰氯，五氯化磷，PPA(多磷酸)和P4O10。反应可在有机碱如吡啶或催化量的叔酰胺存在下进行。
优选式(IV)的噁唑啉或噻唑啉衍生物用SOCl2作为脱水剂进行处理，以及反应在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中进行。
另外，脱水剂可以是Vilsmeyer试剂，即通过氯化剂与叔酰胺反应形成的化合物，优选的氯化剂是酰基氯，例如光气，草酰氯，亚硫酰氯，氯氧化磷，五氯化磷，氯甲酸三氯甲酯，也简称为“双光气”，或碳酸双(三氯甲基)酯，也简称为“三光气”；叔酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二烷基烷酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺。经典的Vilsmeyer试剂是氯化氯亚甲基二甲亚铵。Vilsmeyer试剂优选通过把氯化剂加入到含有起始的式(IV)的噁唑啉或噻唑啉衍生物和叔酰胺的混合物中就地制备。
当X是S时，式(IV)的噻唑啉基转化为氰基是通过热转变，噻唑啉基的热分解优选在无水有机溶剂中进行，更优选在非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或乙腈中进行。热分解使2-噻唑基转变成氰基的温度为60-140℃。该热分解可方便地通过在合适的溶剂，优选乙腈中回流进行。该热分解可方便地在氧或氧化剂存在下进行。其中X是S和R7是羧基或羧基母体的(式IV)的噻唑啉基也可通过用自由基引发剂如光或过氧化物处理转变成氰基。
按照本发明的另一个具体实施方案，其中R是甲醛基时，式(III)的化合物通过把醛基转变为肟然后使肟基脱水转变成式(II)的化合物。
因此甲酰基转变为氰基可通过与试验R8-V-NH2(其中R8是氢，低级烷基，芳基或杂芳基，和V是O，N或S)反应，随后用通常的脱水剂如亚硫酰氯，乙酐/吡啶，吡啶/HCl或五氯化磷脱水来实现。优选的试剂R8-V-NH2是羟胺和其中R8是烷基或芳基和V是N或O的化合物。
按照本发明的另一个具体实施方案，其中R是-COOH基时，式(IV)的化合物是经由相应的酰基氯或其酯转变的酰胺，随后使酰胺脱水而转变成式(II)化合物。
酰基氯可方便地通过用纯的POCl3，PCl5或SOCl2或在合适的溶剂如含有催化量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯或二甲苯中处理酸而得到。酯可通过用醇在酸(优选无机酸或路易斯酸，如HCl，H2SO4，POCl3，PCl5或SOCl2)存在下处理羧酸而得到。此外，酯可由酰基氯通过与醇的反应得到。然后通过用氨或C1-6烷基胺，优选叔丁胺酰胺化使酰基氯转变为酰胺。
向酰胺的转变也可通过酯与氨或烷基胺在压力和加热下反应得到。
然后酰胺基经脱水转变为氰基。脱水剂可以是任何合适的脱水剂，最适宜的脱水剂可容易地由熟悉本技术的人确定。合适的脱水剂的实例是SOCl2，POCl3和PCl5，优选SOCl2。
在一个特别优选的具体实施方案中，羧酸与醇，优选乙醇在POCl3存在下反应，以得到相应的酯，然后酯与氨反应，从而得到相应的酰胺，酰胺又与SOCl2在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中反应。
此外，其中R是-COOH的化合物与异氰酸氯磺酰酯反应以形成腈，或用脱水剂和磺酰胺处理，如在WO 00/44738中所述。
这样，其中R为-COOR2基的式(III)化合物可通过转化为酰胺然后脱水而转变为式(II)的化合物。
此外，其中R是-CONR2R3基的式(III)化合物可通过脱水生成氰基而转变为式(II)的化合物。
在本发明的另一个具体实施方案中，当R为-NHR1基时，式(III)的化合物通过水解形成游离氨基，随后使游离氨基重氮化并与氰化物源反应而转变成式(II)的化合物。
所用氰化物源最优选NaNO2，CuCN和/或NaCN。当R1是C1-6烷基羰基时，其最初发生水解，从而得到其中R1为H的相应化合物，其然后的转化如上所述。
水解既可在酸性也可在碱性环境中进行。
其中R为-CH2NO2基的式(III)的化合物可通过用TMSI处理形成氰基而转变为式(II)的化合物。
其中R为-CH2NH2基的式(III)化合物可通过在氯化铜(I)存在下氧化形成氰基而转变为式(II)的化合物。
其中R为-CH2Cl基的式(III)化合物可通过与AgNO2反应形成相应的-CH2NO2基并随后用TMSI处理形成氰基而转变为式(II)的化合物。
其中R是-CH2Br基的式(III)化合物可通过与AgNO2反应形成相应的-CH2NO2基，随后用TMSI处理形成氰基而转变成式(II)的化合物；或用NH3处理形成相应的-CH2NH2基并随后在氯化铜(I)存在下氧化形成氰基而转变为式(II)的化合物。
其中R为-CH3基的式(III)化合物可通过用碱和其次用R9ONO2(其中R9是C1-6烷基)处理，形成相应的-CH2NO2基和随后用TMSI处理形成氰基而转变成式(II)的化合物。
其中R是-CH2OH基的式(III)化合物可通过用SOCl2或SOBr2处理形成相应的-CH2Cl基或-CH2Br基，随后如上述转变为氰基而转变为式(II)的化合物。
其中R是卤素的式(III)的原料可如GB 1526331中所述制备，其中R为-O-SO2-(CF2)-CF3和-OH的式IV化合物可类似于WO 00/13648中所述的化合物制备，其中R是噁唑啉基或噻唑啉基的式(IV)化合物可类似于WO 00/23431中所述的化合物制备，其中R是-CH2OH基的式(IV)化合物可类似于PCT/DK/0100123中所述的化合物制备，其中R是甲醛基的式(IV)化合物可类似于WO 99/30548中所述的化合物制备，其中R为-COOH和其酯及酰胺的式(IV)化合物可类似于WO98/19513中所述的化合物制备，其中R为-NHR1的式(IV)化合物可类似于WO 98/19512中所述的化合物制备。
在市场上作为抗抑郁药物的西肽普兰是外消旋物的形式。然而，在不久的将来西肽普兰的S-对映体也将引入市场。
S-西肽普兰可通过用色谱法分离其旋光异构体制备。
本说明书和权利要求书中，术语烷基是指支化或未支化的具有包括1-6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，链烯基和炔基分别指具有2-6个碳原子，分别包括一个双键和一个三键的基团，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
术语芳基意指单或双环碳环芳基，如苯基和萘基，尤其是苯基。
术语芳烷基意指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上面所定义。
卤素意味着氯，溴或碘。
西肽普兰可作为游离碱，特别是晶体形式的游离碱，或其药用可接受的酸加成盐使用。作为酸加成盐，如由有机酸或无机酸形成的这种盐可以应用。这种有机盐的实例是由马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙基二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤茶碱，例如8-溴茶碱形成的有机盐。这种无机盐的实例是那些由盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸形成的盐。
该化合物的酸式加成盐可通过本技术中已知的方法制备。该碱既可与计算量的酸在水可混溶的溶剂如丙酮或乙醇中反应，继而通过浓缩和冷却分离出盐，也可与过量的酸在不与水混溶的溶剂如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，自然地分离出盐。
本发明的药物组合物可以以任何合适的方法和合适的形式给药，例如以片剂、胶囊、粉末或糖浆的形式口服，或以通常的注射用灭菌溶液的形式非肠道给药。
本发明的药物配方可用本技术中习用的方法制备。例如片剂可通过把活性成分与普通的辅助剂和/或稀释剂混合，然后在常规的压片机中压缩而制备。辅助剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。任何其他的辅助剂或添加剂，着色剂，香味剂，防腐剂等均可应用，条件是它们与活性成分是相容的。
注射用溶液可通过把活性组分和可能的添加剂溶于部分注射用溶剂，优选无菌水中，调节溶液至需要的体积，将该溶液灭菌，将其装在合适的安瓿或瓶中。任何在本技术中常规使用的合适添加剂均可加入，如张力剂，防腐剂，抗氧化剂等。


一种制备5－氰基－1－(4－氟苯基)－1，3－二氢异苯并呋喃的方法，该法包括5－取代的1－(4－氟苯基)－1，3－二氢异苯并呋喃衍生物的转化。