专利名称：3-氰基喹啉片剂制剂及其应用的制作方法一些3-氰基喹啉化合物及其药学可接受的盐是蛋白激酶抑制剂且具有抗肿瘤活性且由此用于治疗一些疾病状态，例如癌症，这些疾病状态至少部分因这种受体失调导致。 受体酪氨酸激酶在生化信号传递中是重要的，其启动细胞复制。这些激酶是跨细胞膜并且具有生长因子例如表皮生长因子受体(EGFR)胞外结合域和作为蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶起作用的胞内部分、由此影像细胞增殖的大量酶。基于生长因子家族已知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)，它们结合不同的受体酪氨酸激酶。类型包括1类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶EGFR家族，例如EGFR、TGF α ,Neu和erbB受体；II类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶胰岛素家族，例如胰岛素和IGFI受体和胰岛素相关受体(IRR)；和III类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶的血小板衍生生长因子(PDGF)家族，例如PDGF α、PDGFii和集落刺激因子 1 (CSFl)受体。还已知一些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类型，它们位于胞内且涉及生化信号传递，例如影响肿瘤细胞运动性、传播和侵入和随后的转移瘤生长的那些(Ulkich等人，Cell, 1990，61，203-212，Bolen 等人，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell 等人， Critical Reviews in Oncogenesis,1992,3,401-406, Bohlen 等人，Oncogene,1993, 82025-2031，Courtneidge 等人，kmin. Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger 等人，Cell，1996，84，359-369， Hanks 等人，BioEssays，1996，19，137-145， Parsons 等人’ Current Opinion in Cell Biology,1997,9,187-192, Brown 等人’ Biochimica et Biophysica Acta, 1996,1287,121-149 禾口 Schlaepfer 等人，Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999，71，435-478)。已知各种类型的非受体酪氨酸激酶，包括Src-家族，例如Src,Lyn和Yes酪氨酸激酶；Abl家族，例如Abl和Arg ；和Jak家族，例如Jak 1和 Tyk 2。3-氰基喹啉化合物4-O，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3j4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈、也称作SKI-606或bosutinib是在pH 8. O具有约0. 06 μ g/mL固有溶解度的弱碱。低于pH 8，因电离而导致化合物SKI-606的溶解度随降低的PH成指数增加。然而，在低pH水溶液(pH 3和以下)观察到SKI-606通过水解降解， 不过，该化合物在高于5的pH下相对稳定。3-氰基喹啉类固体制剂现存的一些问题包括可变的溶出，其显示为依赖于活性药物成分(API)的粒度。与正常情况相反，PIII制剂中较小的API (D9tl 20微米)在用于较大API (D9tl 40微米)的类似加工条件下显示减缓的溶出，结果是难以达到溶出规格。使用较大片剂(较高强度)更是观察到这一结果。此外，在早期时间点时也观察到经时(aging)/贮存后制剂加速溶出的特性(在室温和加速条件下对随时间的溶出的小的然而显著的偏移)。在两种溶出方法中呈现了结果 0. IN HCl法和CTAB/pH 5乙酸盐法，进一步在下文中讨论。选择后面的方法是为了更好地显示至多30分钟时的溶出特性，因为发现0. IN HCl法在前10-20分钟内释放全部药物。因此，期望提供应用于患者的稳定的3-氰基喹啉化合物例如4- (2,4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- 甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的固体制剂，其可抵抗API粒度变化并且在放置和贮存过程中保持更稳定。发明概述本文公开的两种创新技术改变崩解剂类型(和崩解剂比例)以改善溶出和稳定特性；和用液体表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯/聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80))替代伯洛沙姆，也是为了改善溶出和稳定特性。在第一个实施方案中，本发明提供了包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- 甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的3-氰基喹啉类的药学可接受的固体组合物。在一些实施方案中，这种固体组合物作为片剂提供。在一些实施方案中，本发明提供了包含4- (2,4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的单位剂型。本发明提供了药学可接受的组合物，包含(a) 20-80或30-80重量百分比的4- ， 4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0. 1-20重量百分比的作为颗粒内成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含(a) 25-80或30-80重量百分比的4- ， 4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0. 1-20重量百分比的作为颗粒内成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准，其中组合物的颗粒内成分还包含82. 5重量百分比的组成且颗粒外成分包含17. 5 重量百分比的组成。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 25-80或30-80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0. 1-5. 0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c) 1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0. 1-5重量百分比的一种或多种崩解剂，(e)0. 1-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的一种或多种填充剂；和(g)0. 1-5重量百分比的一种或多种润滑剂，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 25-80或30-80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0. 5-5.0重量百分比的聚维酮；(c) 1-25重量百分比的微晶纤维素； (d)0. 2-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)0. 5-5重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的微晶纤维素；和(g)0. 5-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约6. 5重量百分比的微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)约3重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准； 和颗粒外成分(f)约15重量百分比的微晶纤维素；和(g)约0. 5重量百分比的硬脂酸镁， 以组合物重量为基准。本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 25-80或 30-80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3j4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b) 0. 5-5. 0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c) 1-25 重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0. 5-5重量百分比的一种或多种崩解剂；(e)0. 2-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(g)0. 5-5重量百分比的一种或多种崩解剂；和(h)0. 5-5重量百分比的一种或多种润滑剂，以组合物重量为基准。本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 50-80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0. 5-5. 0重量百分比的聚维酮；(c) 1-25重量百分比的微晶纤维素； (d)0. 5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，(e)0. 2-5重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的微晶纤维素；(g)0. 5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)0. 5-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约6. 5重量百分比的微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)约3重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准； 和颗粒外成分(f)约15重量百分比的微晶纤维素；(g)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)约0. 5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 25-80或30_80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0. 2-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e) 伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a) 50-80重量百分比的4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[344-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0. 5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，(e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；(g)0. 5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e) 伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；(g)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明还提供了药学可接受的组合物例如适合于儿科应用的组合物，包含低至约25重量百分比、20重量百分比乃至15重量百分比的4- ，4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈和约0. 25-5重量百分比、0. 5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒内成分的交联羧甲基纤维素钠和约.25-5重量百分比、0. 5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒外成分的交联羧甲基纤维素钠，其中另外的颗粒内和颗粒外成分例如上述那些占组合物的其余部分。本发明还提供了药学可接受的组合物，包含4-(2，4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈和约0. 25-5重量百分比、0. 5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒内成分的交联羧甲基纤维素钠和约.25-5重量百分比、0. 5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒外成分的交联羧甲基纤维素钠，其中另外的颗粒内和颗粒外成分例如上述那些占组合物的其余部分。本发明的另一个实施方案包括通过压制上述颗粒形成的片剂或片芯，其中所述片芯任选通过常规方式包衣，例如用至多4%聚合物薄膜包衣，所述聚合物由常用包衣聚合物组成。使用聚乙烯醇和PEG 3350(欧巴代红II和黄II)涂布典型聚合物包衣衣料。本发明还提供了速溶药学可接受的固体组合物，包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3- 甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈。本发明还提供了包含4- (2,4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)_6_甲氧基_7_ [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)_丙氧基]-喹啉-3-腈的稳定的药学可接受的固体组合物的制备方法。本发明还提供了治疗癌症的方法，包含对受治疗者给予有效量的包含4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的药学可接受的固体组合物。本发明的SKI-606固体组合物在对人或动物受治疗者等给药中是有用的，包括、 但不限于儿科、青少年、成年人和老年受治疗者。在另一个实施方案中，本发明提供了药学可接受的组合物，包含(a) 25-80重量百分比的4- (2,4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-哌嗪基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0. 1-20重量百分比的作为颗粒内和/或颗粒外成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)25_80重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0. 5-5. 0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c) 1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0. 5-5重量百分比的一种或多种崩解剂，(e)0. 2-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的一种或多种填充剂； (g)0. 5-5. 0重量百分比的一种或多种湿润剂；和(h)0. 5-5重量百分比的一种或多种润滑齐U，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)50_80重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0. 5-5. 0重量百分比的聚维酮；(c) 1-25重量百分比的微晶纤维素；(d)0. 5-5 重量百分比的交聚维酮；(e)0. 5-5重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80) ，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f) 1-25重量百分比的微晶纤维素；(g)0. 5-5重量百分比的交聚维酮；和(h)0. 1-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19. 5重量百分比的微晶纤维素；(d)约3 重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80) ， 以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约1重量百分比的交聚维酮和(h)约0. 5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19. 5重量百分比的微晶纤维素；(d)约3 重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80) ， 以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约1重量百分比的交聚维酮和(h)约0. 5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明提供了药学可接受的组合物，包含颗粒内成分(a)约69重量百分比的 4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪基)_丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19. 5重量百分比的微晶纤维素；(d)约1 重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80) ， 以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约3重量百分比的交聚维酮和(h)约0. 5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。本发明还提供了包含4- (2,4- 二氯-5-甲氧基-苯氨基)_6_甲氧基_7_ [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)_丙氧基]-喹啉-3-腈的稳定的药学可接受的固体组合物的制备方法。本发明还提供了治疗癌症的方法，包含对受治疗者给予有效量的包含4- ，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的药学可接受的固体组合物。本发明的SKI-606固体组合物在对人或动物受治疗者等给药中是有用的，包括、 但不限于儿科、青少年、成年人和老年受治疗者。附图简述图1概括了比较不同崩解剂(交联羧甲基纤维素钠与交聚维酮)的SKI-606制剂的片剂溶出率。图2概括了包括交聚维酮的SKI-606制剂的加速稳定性时的溶出度。显示尤其是在早期时间点时片剂溶出的显著偏移。图3概括了包括交联羧甲基纤维素钠的SKI-606制剂的加速稳定性时的溶出度。 在这种情况中未观察到偏移(与图2相比)。图4概括了 SKI-606制剂中改变的颗粒内和颗粒外(IG和EG)交联羧甲基纤维素钠浓度对片剂溶出率的影响。图5概括了 SKI-606制剂中改变的颗粒内和颗粒外(IG和EG)交聚维酮浓度对片剂溶出率的影响。此处观察到较宽的溶出度，显示溶出度对交聚维酮比例的强浓度依赖性。 包含D90的API的制剂显示与在包含D90 = 40或60微米的API其余部分中的溶出度的显者差升。图6概括了活性药物成分(API)粒度对包含交聚维酮的包含2%粘合剂和2%颗粒内和颗粒外崩解剂的SKI-606制剂的溶出度的影响。图7A和B概括了 API粒度在用于基于交联羧甲基纤维素钠的SKI-606制剂的 CTAB/乙酸盐和0. IN HCl介质中无影响。认为CTAB/乙酸盐介质比0. IN HCl更有识别力。 将其与图9A和B相比，清楚地显示API粒度对交聚维酮碱化片剂中片剂溶出度的不同影响。图8概括了基于交联羧甲纤维素的SKI-606制剂(试验A、B和C)对120-190N范围内的片剂硬度无溶出度依赖性，由此证明该制剂的溶出度稳定性。片剂硬度通常需要在制备设置时改变且该制剂显然提供了进行这种改变的能力。图9A和B概括了 API粒度对片剂(100和500mg强度)基于交聚维酮的制剂在 0. IN HCl中的溶出度的影响。将其与图7A和B比较和对照未显示这种依赖性。图10概括了 500mg基于交聚维酮的SKI-606制剂在开放平皿上至多2周加速稳定性中的片剂溶出度向上的偏移。显示了 2种具有不同粘合剂百分比和崩解剂比例的制剂的溶出度数据。在片剂溶出过程中早期对两批观察到了显著的溶出度差异，显示对加速稳定性无溶出再现性。将其与图11中基于交联羧甲基纤维素钠的制剂的相比和对照，未显示对稳定性的任何差异。图11概括了基于交联羧甲基纤维素钠(CCS)的制剂在与图10中交聚维酮(CPV) 批量类似的条件下的稳定性无任何溶出度偏移。图12显示交聚维酮(CPV) SKI-606制剂在0. IN HCl中、在加速经时条件下500和 IOOmg强度片剂的另外的溶出度偏移数据。对这两个强度在0. IN HCl中都观察到持续向上的趋势。图13概括了具有不同湿润剂(伯洛沙姆)浓度的SKI-606制剂的对比溶出特性。 观察到伯洛沙姆以浓度依赖性方式具有减少片剂溶出的令人意外的效果。图14概括了湿润剂对SKI-606制剂中颗粒溶出的影响。这种影响显示伯洛沙姆浓度增加导致颗粒溶出增加。图15概括了至多6周开放平皿条件在40°C和40°C/75% RH加速经时对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)作为湿润剂的SKI-606制剂(API D9tl = 38微米)的影响。观察到甚至在开放平皿中严格稳定条件下也显示可忽略不计的偏移。图16概括了至多6周开放平皿条件在40°C和40°C/75% RH加速经时对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)作为湿润剂的SKI-606制剂(API D9tl= 18微米)的影响。观察到甚至在开放平皿中严格稳定条件下也显示可忽略不计的偏移。图17概括了 API粒度对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)的SKI-606 制剂中的片剂溶出无影响。图18概括了 500mg强度的基于交联羧甲基纤维素的制剂粘合剂和2%颗粒内和颗粒外CCQ在具有干燥剂的瓶中、500mg包衣的制剂在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、在40°C /75% RH没有观察到溶出偏移。图19概括了 500mg强度的基于交联羧甲基纤维素的制剂粘合剂和2%颗粒内和颗粒外CCQ在无干燥剂的瓶中、500mg包衣的制剂在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、在40°C /75% RH几乎没有观察到溶出偏移。图20概括了 500mg强度基于交联羧甲基纤维素的制剂粘合剂和2%颗粒内和颗粒外CCQ在具有干燥剂的瓶中、IOOmg包衣片在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、40°C/75% RH下未观察到溶出。图21A概括了具有干燥剂的瓶中按比例放大(IOOKg)批量的溶出稳定性。在CTAB/ 乙酸盐缓冲液(A)中的稳定溶出存在最小偏移至无偏移，而在0. IN HCl(B)中无偏移。本发明一些实施方案的详细描述1.定义本文所用的化合物或药学可接受的组合物的“有效量”可以达到期望的治疗和/ 或预防效果。在一些实施方案中，“有效量”是化合物或包含化合物的组合物足以治疗一种或多种与调节蛋白酪氨酸激酶相关的障碍或病症的症状的至少最低用量。在一些实施方案中，化合物或包含化合物的组合物的“有效量”足以治疗与异常酪氨酸激酶受体相关的症状、与之相关的疾病(例如癌症，包括恶性肿瘤和良性肿瘤生长)。本文所用的术语“受治疗者”意指哺乳动物且包括人和动物受治疗者，例如家养动物(例如马、狗、猫等)。本文所用的术语“患有”或“患”意指患者被诊断或疑似具有的一种或多种病症。本文所用的术语“治疗”意指部分或完全缓解、抑制、延缓、预防、改善和/或减轻一种或多种障碍或病症的症状。“治疗活性剂”或“活性剂”意指物质，包括生物活性物质，其用于疗法(例如人体疗法、兽用疗法)，包括预防性治疗和治疗性治疗。治疗活性剂包括有机分子，其为药物化合物、肽类、蛋白质、碳水化合物、单糖类、寡糖类、多糖类、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作治疗、预防、延缓、减轻或改善疾病、病症或障碍的药物的任意物质。在用于本发明制剂的治疗活性剂中有类阿片受体拮抗剂化合物、阿片样物质止痛化合物等。用作治疗活性剂的化合物的进一步详细描述在下文中提供。治疗活性剂包括例如通过增强第二种化合物功效或减轻其不良反应来增加第二种化合物效果或有效性的化合物。本文所用的表述“单位剂型”意指适合于所治疗受治疗者的本发明制剂的物理分散单位。然而，将要被理解的是，本发明组合物的总每日应用将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定受治疗者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体活性剂的活性；所用特定组成；受治疗者年龄、 体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体活性剂的给药时间和排泄速率；治疗期限；用于与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法等医学领域众所周知的因素。简言之，“干混"物质是在物理上彼此混合，然后填充胶囊或压片。参见Handbookof Pharmaceutical Granulation Technology,1997,Dilip Parikh, Marcel Dekker,Inc. ISBN 0-8247-9882-1,309 页。在干法制粒(翻滚或碾压)中，混合颗粒内物质以准备翻滚或碾压。研磨物质并且与颗粒外物质混合，然后填充胶囊或片剂20压制。湿法制粒必需混合颗粒内物质。湿法制粒所述混合物和水、有或没有粘合剂(使用高剪切、低剪切制粒机)并且干燥(使用至多 100°C的温度)。研磨物质并且与颗粒外物质混合，然后填充胶囊或压片。参见，25Handb00k of Pharmaceutical Granulation Technology,1997,Dilip Parikh, Marcel Dekker,Inc. ISBN 0-8247-9882-1,338-368 页。2.药学可接受的组合物和制剂在一些实施方案中，本发明的药学可接受的组合物包含SKI-606和一种或多种其他赋形剂，例如一种或多种粘合剂、载体、粘度调节剂和助悬剂、湿润剂、湿润剂、甜味剂、PH 调节剂、矫味剂、防腐剂及其组合。本领域技术人员易于理解对所列举的具体成分的类别没有限制；在一些情况中，具体成分可能适合于一种以上类别。此外，正如将要被理解的，相同成分有时起不同的功能或可以起一种以上的功能作用，在具体制剂的背景下，例如依赖于成分的量和/或存在的其他成分和/或活性化合物。在一些实施方案中，本发明提供了药学可接受的固体组合物，包含4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7- [3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈、 也称作SKI-606。SKI-606描述在美国专利US6，297, 258中；且SKI-606的制备方法描述在美国专利US 7，297，795中。SKI-606具有如下结构

本发明提供了包含3-氰基喹啉、SKI-606且还包含交联羧甲基纤维素钠的固体组合物。