专利名称：一种氯诺昔康与羟丙基－β－环糊精的包合物及其制备方法 氯诺昔康(亦称氯替诺昔康，商品名可塞风)，是Nycomed公司开发的非甾体抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛作用和抗炎作用。临床用于常规外科手术、腰痛、骨关节炎等引起的急慢性疼痛治疗。它起效迅速，可迅速减轻严重性肿胀、缓解疼痛和改善功能。在治疗中、重度疼痛是可作为阿片类镇痛药的服药或替代品，且耐受性比阿片类药好。但由于氯诺昔康在水中几乎不溶，影响了其液体制剂的研发，应寻找一种适合的方法来增加氯诺昔康的溶解度。公开号为CN1228710A的中国专利申请公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入EDTA二钠盐增加其溶解度；公开号为CN1485040A的中国专利申请也公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入烟酰胺增加氯诺昔康的溶解度和稳定性。但以上两专利都是在碱性条件下制得药物溶液，通过冷冻干燥提高该液体制剂的稳定性。由于冷冻干燥物获得的液体制剂具有非常明显的混浊度，两专利使用了不同的物质改善了其澄清度。检索其他文献及专利，未发现有关于氯诺昔康采用羟丙基-β-环糊精对氯诺昔康进行包合的专利及文献。
本发明的目的是提供一种氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物以及该包合物的制备方法。本发明所述的药氯诺昔康羟丙基-β-环糊精包合物，用羟丙基-β-环糊精作为包合材料，包含临床有效量的氯诺昔康。该包合物中羟丙基-β-环糊精浓度为1％-40％。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-lyclodextrin，HPCD)是一种具有广阔发展前景的优良药用辅料。它能增加药物的溶解度和溶解速度，还可以提高药物的生物利用度和稳定性。本发明的发明人令人惊喜地发现，将氯诺昔康用羟丙基-β-环糊精包合后，可形成一种水溶性的氯诺昔康与羟丙基-β-环糊精的包合物。本发明还公开了上述包合物的制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将氯诺昔康包合，形成稳定的包合物，使其易溶于水，包括如下步骤1.按中国药典配制pH7-9的磷酸盐缓冲液，加入1-40％羟丙基-β-环糊精，剧烈搅拌，使之溶解。2.称取氯诺昔康，按1mg/ml比例缓慢投入上述溶液中，于室温搅拌2-24小时，使溶液澄清。3.将上述溶液出热源，无菌过滤，冷冻干燥。
上述整个过程在无菌条件下进行。使用微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松黄色粉末，即为氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明的包合物也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将氯诺昔康加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。或采用研磨法，即将氯诺昔康加入羟丙基-β-环糊精中，加入适量溶液研均，低温干燥得包合物。
本发明的包合物，在百级净化车间，经过超滤除热原和无菌过滤(0.22um)，经过冷冻干燥后，可制成冻干粉针。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一对氯诺昔康包合物、氯诺昔康与羟丙基-β-环糊精物理混合物及羟丙基-β-环糊精做了x-射线衍射试验，对图谱进行比较，发现氯诺昔康包合物图谱不同于其它图谱，说明形成了氯诺昔康与羟丙基-β-环糊精的包合物。其二对上述样品作了差热扫描分析DSC，发现氯诺昔康包合物DSC谱不同于氯诺昔康与羟丙基-β-环糊精物理混合物DSC谱，判断形成了包合物。其三，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为配制pH7.0、pH8.0、pH9.0的磷酸盐缓冲液，在每一相同pH的磷酸盐缓冲液中，加入不同量的HPCD溶液(1％～7％)，再将过量的氯诺昔康分别加入上述各溶液中，于室温搅拌器中搅拌8小时，放置片刻，取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液稀释至适宜浓度，用377nm处测定吸收度，按所确定的紫外方法，采用标准曲线计算药物浓度。以氯诺昔康浓度对羟丙基-β-环糊精浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着羟丙基-β-环糊精的浓度加大，氯诺昔康浓度增高，证明形成了包合物。氯诺昔康包合物中的氯诺昔康含量分析测定方法采用液相色谱法，以外标法测定，其测定条件是用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲溶液(30∶22∶48，v/v)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为250nm，理论塔板数按氯诺昔康峰计应不低于2000。
本发明的氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物具有极易溶于水；方便制备；对光、热、湿稳定性好的优点，具有广阔的市场前景。

实施例1氯诺昔康磷酸溶液的制备氯诺昔康4mgpH8.0磷酸缓冲液 4ml按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液，称取氯诺昔康，按1mg/ml比例缓慢投入上述溶液中，于室温搅拌8小时，放置片刻得溶液。
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较液体浑浊。
实施例2氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物制备氯诺昔康4mg羟丙基-β-环糊精3％pH8.0磷酸缓冲液 4ml按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液，加入3％羟丙基-β-环糊精，使之溶解后剧烈搅拌。称取氯诺昔康，按1mg/ml比例缓慢投入上述溶液中，于室温搅拌8小时，放置片刻得溶液。
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较液体澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例3氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物制备氯诺昔康4mg羟丙基-β-环糊精5％
pH8.0磷酸缓冲液 4ml按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液，加入5％羟丙基-β-环糊精，使之溶解后剧烈搅拌。称取氯诺昔康，按1mg/ml比例缓慢投入上述溶液中，于室温搅拌8小时，放置片刻得溶液。
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较液体澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例4氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物制备氯诺昔康4mg羟丙基-β-环糊精7％pH8.0磷酸缓冲液 4ml按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液，加入7％羟丙基-β-环糊精，使之溶解后剧烈搅拌。称取氯诺昔康，按1mg/ml比例缓慢投入上述溶液中，于室温搅拌8小时，放置片刻得溶液。
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较液体澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例5超声波法制备氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物氯诺昔康4mg羟丙基-β-环糊精3％pH8.0磷酸缓冲液 4ml按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液，加入3％羟丙基-β-环糊精，使之溶解。称取氯诺昔康，按lmg/ml比例缓慢投入上述溶液中，将上述溶液置于超声波发生器中，超声振荡30分钟，放置片刻得溶液。
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较液体澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例6研磨法制备氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物氯诺昔康4mg羟丙基-β-环糊精3％pH8.0磷酸缓冲液 4ml将氯诺昔康加入羟丙基-β-环糊精中，缓慢加入适量按中国药典配制pH8.0的磷酸缓冲液研均，低温干燥得包合物。
由此可看出，加入羟丙基-β-环糊精所形成的包合物可明显改善氯诺昔康溶液的澄清度。
实施例7氯诺昔康的羟丙基-β-环糊精包合物稳定性试验一、材料按照实施例1(未添加羟丙基-β-环糊精)和实施例2(添加羟丙基-β-环糊精)中的基本配方制备的氯诺昔康冷冻干燥物制剂。
二、方法结果1.对光稳定性试验

2.对温度稳定性试验

3.对湿度稳定性试验



本发明公开了一种非甾体抗炎药氯诺昔康与羟丙基－β－环糊精的包合物及制备方法。本发明的包合物含有一定量1％－40％的羟丙基－β－环糊精。本发明的包合物是通过将氯诺昔康溶于含有羟丙基－β－环糊精的溶液中包合而成。本发明的包合物具有易溶于水；方便制备；对光、热、湿稳定性好的优点，具有广阔的市场前景。