专利名称：作为双氢乳清酸脱氢酶抑制剂的抗疟剂的制作方法作为双氢乳清酸脱氢酶抑制剂的抗疟剂相关专利申请的交叉引用本申请要求2009年9月29日提交的美国临时申请号61/246，863的优先权，该申请并入本文中。政府权利 本发明得到NIH ROl AI053680和NIH UOl AI075594的资助。美国政府具有本发明的某些权利。本发明涉及新的抗痕剂(anti-malarial agent)和双氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase)的抑制剂。疟疾是在许多发展中国家流行的一种疾病。全世界人口中的接近40%处于感染该疾病的风险中，该疾病已经成为历史上所有死亡的主要原因。在美国，在这些地方流行区域中的旅行者处于感染该疾病的风险中。抗药性在许多热带国家的普遍出现，已经危害许多现有的化学疗法，继续需要新的化疗方案。疟疾是由寄生物造成的一种疾病，所述寄生物通过受感染的雌性疟蚊(Anophelesmosquito)的盯咬进行传播。当传染性的子孢子寄生物进入血流中时，它迅速地感染肝和红细胞，并分化成裂殖子。裂殖子在红细胞中的无性生殖导致其它红血细胞的破裂和随后再感染。该循环过程产生临床症状，包括头痛、出汗、呕吐、全身乏力、谵妄和急性发热，如果不治疗的话，可能是致命的。人类的疟疾由属于疟原虫属的寄生原生动物的4个种造成。在它们中，恶性疟原虫(P. falciparum)是最致命的，对国外旅行者的威胁最大，而三日疟原虫(P. malariae)、间日痕原虫(P. vivax)和卵形痕原虫(P. ovale)尽管在健康的成年人中很少致命，但是可以造成在病区的发病。目前，多种药物被用于治疗疟疾。但是，这些药物中的许多是昂贵的，且有些在人类中表现出显著的毒性和不希望的副作用。最常用于治疗疟疾的药物是氯喹。其它药物包括奎宁、甲氟喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、青蒿琥酯、羟基氯喹、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛和伯氨喹。药物选择经常取决于4类疟疾寄生物之一。疟疾寄生物依靠从新嘧啶生物合成来为DNA和RNA合成(从而为增殖)提供前体。所述寄生物不具有嘧啶核苷或碱基补救途径，因而从头途径中的酶是寄生物存活所必需的。相比而言，哺乳动物细胞具有补救途径，所述补救途径可以提供这些必需代谢物的替代途径。双氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶补救途径的必需酶，大量证据提示，它是开发抗疟疾的新化学疗法的一种重要靶标。DHODH是一种黄素依赖性的线粒体酶，该酶催化补救途径中的第4个反应辅酶Q被用作氧化剂。该酶具有许多性质，所述性质使它成为寄生物中的新药物靶标的特别强的候选物。人DHODH的抑制剂已经证实用于治疗类风湿性关节炎的效能，这表明，在体内可以有效地阻断目标途径。DHODH的X-射线结构揭示，结合该酶的袋的抑制剂在物种之间是高度可变的，这为设计物种特异性的抑制剂提供了结构基础。存在对治疗疟疾的方法的需求。也存在对抗疟剂的需求，以克服现有疗法存在的目前抗药性问题。此外，需要这样的抗疟剂其选择性地抑制疟疾的DH0DH，但是不会表现出对哺乳动物的、特别是人的DHODH的实质毒性。因此，本发明提供了新的有效抗疟剂和使用新的有效抗疟剂治疗疟疾的方法。本发明也提供了这样的有效抗疟剂其是恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的选择性抑制剂，且对氯喹敏感的和抗性的疟疾株是有活性的。
本发明涉及新的用于抑制恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶活性的化合物。所述化合物表现出胜过对人双氢乳清酸脱氢酶的对恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的选择性抑制。本发明也涉及用于预防或治疗疾病的方法，所述疾病与恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的作用有关，诸如痕疾。 本发明的一个实施方案提供了选自下表的化合物寄生物的双氢乳清酸脱氢酶(DHOD)的抑制剂是治疗疟疾的候选治疗剂。这样的治疗剂的示例包括化合物(A)、和符合式(IX)的三唑并嘧啶类化合物以及它们的溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。