一种奥卡西平控释片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及一种治疗癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种奥卡西平控释片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]奥卡西平属于苯二氮杂革类药物，在世界范围内被注册为抗癫痫药。奥卡西平被批准作为用于治疗成人和儿童的部分发作和全身强直性-阵挛性癫痫发作的辅助药物或单一疗法。目前奥卡西平即释(IR)剂型以商品名曲莱(Trileptal?)出售，每天施用两次来控制癫痫发作。这种即释组合物以一定的方式向患者提供药物，导致血浆药物浓度迅速上升，然后迅速下降。这种药物浓度的锐变可能导致副作用，并且必须每天多次施用药物，以便保持药物在体内的治疗水平。对于长期服用的药物像奥卡西平和衍生物的控释剂型的需要是不言而喻的。使用例如每天服用一次的控释(CR)剂型极大地改善了患者依从性。而且，使用控释剂型存在明显的临床优点，例如更好的治疗效果以及减少的副作用。[0004]本发明考虑的奥卡西平及其衍生物微溶于水。由于它们的溶解性差，它们从緩释剂型中的释放相当不完全。尽管奥卡西平的体外释放度取决于溶出方法，包括所用的溶出介质，但通过计算机建模发现，奥卡西平从常规緩释剂型中的体内释放度相当低。这导致药物的生物利用度下降，使剂型不能在体内提供治疗有效的浓度。这对于成功研制奥卡西平及其衍生物的緩释剂型提出了严峻的挑战。[0005]药物从剂型中的释放速率对于药物的治疗有用性及其副作用具有显著影响。本领域描述了奥卡西平和衍生物的緩释剂型。Franke等(US20040142033)公开了奥卡西平的緩释剂型，其特征在于在15分钟内释放55% -85%药物，并且在30分钟内释放高至95%药物。根据作者所述，这些释放曲线提供了充分的緩释来获得每天施用一次奥卡西平。然而，来自这些增强制剂的药物的溶解度和生物利用度适合每天施用一次。[0006]本发明的目的是提供一种能够恒速释放药物且药物释药的稳定性及用药的安全性更高的奥卡西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的奥卡西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。本发明的控释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。

[0007]本发明的目的是提供一种能够恒速释放药物且药物释药的稳定性及用药的安全性更高的奥卡西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的奥卡西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。本发明的控释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
[0008]本发明的奥卡西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的奥卡西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。
[0009] 一方面，本发明提供一种奥卡西平控释片，其中所述控释片是由奥卡西平、控释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，所述奥卡西平用量占处方量的10~50%。[0010]在其中一些实施方案，本发明所述的控释片，其中所述控释材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或多种，所述控释材料用量占处方量的O~50%。
[0011]在其中一些实施方案，本发明所述的控释片，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或多种，所述填充剂用量占处方量的O~50%。
[0012]在其中一些实施方案，本发明所述的控释片，其中所述粘合剂选自水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂用量占处方量的O~20%。
[0013]在其中一些实施方案，本发明所述的控释片，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或多种，所述润滑剂用量占处方量的0.1~8%。
[0014]在其中一些实施方案，本发明所述的控释片，其中所述控释片由如下组分组成:
[0015]奥卡西平300g
[0016]羟丙甲纤维素200g
[0017]微晶纤维素100g
[0018]低取代羟丙基纤维素50g
[0019]聚维酮50g
[0020]硬脂酸镁3g
[0021]乙醇适量
[0022]制成1000 片。
[0023]另一方面，本发明涉及一种本发明所述控释片的制备方法，其包含如下步骤:(I)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成10% (W/W)的粘合剂，备用；(2)制粒将奥卡西平、填充剂分别80目过筛后，与控释材料、填充剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒，备用；(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。
[0024]本发明提供的奥卡西平控释片的包衣工艺，其包含如下(I)或(2)歩骤:
[0025](I)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风,保持温度在30-40°C之间，喷入包衣液。放置于40°C的环境中挥干溶剂，即得。
[0026](2)将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高 效包衣锅中，进风温度加热至50°C~80°C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35~45°C，包衣增重约3%，即得。
[0027]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0028]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105 和 Avicel PH200。[0029]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0030]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0031]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0032]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。
[0033]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0034]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0035]实施例1[0036]处方:
[0037]奥卡西平300g
[0038]羟丙甲纤维素200g
[0039]微晶纤维素100g
[0040]低取代羟丙基纤维素50g
[0041]聚维酮50g
[0042]硬脂酸镁3g
[0043]乙醇适量
[0044]制成1000 片。
[0045]制剂工艺:
[0046]1、制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇,制成10% (w/w)的粘合剂,备用。
[0047]2、制粒将奥卡西平、羟丙甲纤维素分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒，备用。
[0048]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。
[0049]实施例2
[0050]素片处方:
[0051]奥卡西平300g
[0052]羟丙甲纤维素100g
[0053]微晶纤维素100g
[0054]甘露醇100g
[0055]聚维酮30g
[0056]硬脂酸镁3g
[0057]乙醇适量
[0058]制成1000 片。
[0059]制备工艺:
[0060]1、制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇,制成10% (w/w)的粘合剂,备用；
[0061]2、制粒将奥卡西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
[0062]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用φ 16x7冲压片。
[0063]实施例3
[0064]处方:
[0065]奥卡西平300g
[0066]乙基纤维素150g
[0067]微晶纤维素120g
[0068]乳糖80g[0069]聚维酮40g
[0070]硬脂酸镁4g
[0071]乙醇适量
[0072]制成1000 片。
[0073]制备工艺
[0074]1、制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇,制成10% (w/w)的粘合剂,备用；
[0075]2、制粒将奥卡西平、乳糖分别80目过筛后，与乙基纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒,备用。
[0076]3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。
[0077]生物活性测试
[0078]为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，测定了本发明制备的奥卡西平控释片的体外释放度。
[0079]以0.2%十二垸基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、4小时、8小时与12小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量，照含量测定项下的方法测定，用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10 μ g的溶液，同法测定。
[0080]分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明控释片在2小时、4小时、8小时的释放量。本发明实施例制备的奥卡西平控释片，释放特征如表1所示。
[0081]表1本发明奥卡西平控释片释放度)