专利名称：一种新型结肠靶向胶囊给药系统及其制备方法口服结肠靶向释药系统(简称0CDDS)是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、 十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送到回盲部后(或结肠)释药，使药物发挥局部或 全身治疗作用的一种给药系统。近年来由于认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现 的优势，这种给药系统越来越受到科研人员的关注。与胃肠道生理环境比较，结肠具有相对 较高的PH值(约为6.8)，药物在小肠的转运时间比较稳定，一般为(3 4h)，且蛋白酶的 活性较低，肠内微生物的浓度高，结肠中微生物浓度相当于胃肠道的5个数量级，还存在大 量细菌酶、偶氮还原酶与多糖酶或糖苷酶；同时结肠处物质转运速度缓慢，药物可在此滞留 20 30h。这种生理环境对结肠靶向释药很有利，而且结肠释药可延迟药物吸收时间，使药 物的吸收增加，对于受时间节律影响的药物或结肠局部病变的治疗，如哮喘、高血压、结肠 肿瘤等意义更大。结肠靶向给药系统的优点为①可针对性地治疗结肠部位的疾病，如Crohn’ s病、 溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等，提高结肠局部药物浓度，提高药效，减轻由于药物在胃和 小肠吸收引起的一系列不良反应；②结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段， 而且药物在该部位停留时间较长，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物 吸收。因此，结肠靶向给药有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，为蛋白多肽类药物的 口服给药提供最佳吸收场所；③结肠给药可避免首过效应；④固体制剂在结肠中的转运时 间很长，因此口服结肠靶向给药的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指 导意义；⑤口服结肠靶向给药系统不仅使用方便，且可使药物以较高浓度分布于整个结肠， 对肠道疾病的治疗极为有利。⑥结肠内药物吸收可以保证以恒定的速度被吸收(零级吸收 曲线)，此特点可确保蛋白多肽类与促吸收剂在该部位始终同步吸收，使药物在整个吸收期 内处于平稳的吸收状态。结肠靶向给药系统因提高了药物的靶向性和疗效、减少了药物的副作用和用药次 数，并能控制药物释放的时间和速度，大大方便了患者，特别是病灶在结肠、直肠部位的治 疗，受到患者和医药生产企业的欢迎。结肠靶向已经成为一个独立和热门的给药系统研究 领域，相关的药物开发也较多，目前在研究的药物有茶碱、咖啡银、酮洛芬、胰岛素、氢化可 的松等。这些药物新剂型、新制剂的上市，既为临床提供了优质的产品，又为企业带来了巨 大的经济效益。结肠靶向给药系统目前经过十几年的发展，根据设计原理已发展出四种结肠靶向 给药系统①pH依赖释药系统此系统是根据人体胃肠道pH由低到高递增，结肠pH相对较高，而选择适宜的PH敏感材料进行包衣的方法来实现。pH依赖释药系统结肠靶向具有成本 低、配置方便等优点，但受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段停留的时间影响较大。 目前潮州药用胶囊厂研制的“通便通胶囊”是用PH敏感的丙烯酸树脂类包衣的胶囊。②时滞型释药系统胃排空时间极不规则，但在小肠段物质的转运时间相对恒定， 通常为3 4h。基于这点设计出时滞型结肠靶向给药系统通常为外包肠溶衣，确保药物在 离开胃部3 4h后开始释放。根据这个原理制成的Ketoprofen片采用水/乙醇/聚乙二 醇为溶剂制成高黏度的HPMC包衣液，在体外实验中达到预期效果。③酶触发型释药系统结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料作为药 物载体在胃肠不能降解，而在结肠被这些特异酶降解，能较好的保证药物在结肠释放。据 报道，这类靶向材料是近几年结肠给药的研究热点，已开发及合成出十几种靶向定位材料， 如偶氮聚合物，多糖类聚合物像壳聚糖、果胶、瓜耳豆胶、葡聚糖、直链淀粉和疏软骨素等。多糖类结肠靶向材料的优越性在于可被结肠专一性降解和作为天然化合物，不仅 价廉易得，且其安全性在长期应用中得到证实，并多已被作为药用辅料收载入各国药典。但 它们的亲水性使这些天然化合物易被上消化道消化液溶解。④压力依赖型释药系统压力依赖型释药系统释药原理是在结肠中，水分被大量 吸收，肠蠕动产生直接压力，容易使物体破裂。目前结肠靶向给药系统的应用领域主要有炎性肠病治疗、大肠癌的治疗、口服蛋 白和肽类药物应用，国内有在便秘治疗中的“通便通胶囊”上市，口服后可使内含的纯天然 植物油类药物在大肠部位发挥润滑肠道、软化粪便、促进肠道蠕动、提高肠内容物的推进速 度及拮抗肾上腺素对肠肌收缩的抑制等作用。但目前单纯的通过pH调节、时滞控制、压力控制或酶触发控释制备的结肠靶向给 药系统效果均不理想，要达到优良的结肠特异性靶向释药往往需要采用多种原理的联合。 本胶囊给药系统将采用PH控制、时滞和酶触发原理相结合，将药物灌装于自制的不溶性微 孔膜囊体中，加酶触发型胶塞，并外包一定厚度的肠溶包衣相结合，达到药物只在结肠中菌 群作用下的释放。对于结肠靶向制剂，国内已有(1)双层包衣的结肠靶向口服制剂及其制备方法 (200710060577. 1)，(2) 一种控释型结肠靶向给药制剂及制备方法(201010106109. 5)，(3) 含有万古霉素的结肠靶向微丸及其制备方法(200810211739. 1)，(4) 一种动物皮胶原蛋白 多肽的结肠靶向制剂及其制备方法000710(^9479. 1)等多种专利申请，但均为制备成结 肠靶向片剂或微丸，进行结肠靶向包衣液包衣，处方、工艺复杂，控释原理单一，药物较难保 证精确到达结肠部位释放；相关结肠靶向胶囊的专利也有如结肠靶向给药软胶囊及其制 备方法O00710031234. 2)等，但研究内容也仅限于对普通软胶囊外壳进行pH敏感材料包 衣，结肠靶向控释效果差。本结肠靶向胶囊给药系统与结肠靶向片剂及单控释原理制备的 制剂相比，具有药物选择范围大、释放更精确、处方简单、制备工艺简单、成本低、效率高等 优点，与普通胶囊相比，本胶囊系统在人工胃液中不溶，在人工肠液中外层衣膜缓慢溶解， 在人工结肠液中酶解型胶塞降解、溶解，使药物在结肠部位释放。
本发明的目的是为了提供一种制备简单、药物适用范围广，并能使药物更精确的靶向到结肠释药的胶囊给药系统及其制备方法。本发明的目的是这样来实现的本发明的胶囊给药系统由一不溶性微孔膜囊体，一个酶触发型胶塞，再套一普通 胶囊囊帽，和整个胶囊外包一定厚度的肠溶衣膜组成。 不溶性微孔膜囊体材料按重量百分比含有如下组分。 组分不溶性囊膜材料 致孔剂 增塑剂 其它辅料 10% 99.96% 0.02% 80% 0.02% 70% 0.02% 50%30% 80%溶剂
其中不溶性囊膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联 海藻酸盐、醋酸淀粉、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟 丙甲基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚氢乙烯、聚 碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯衍生物其中的一种 或几种组合。致孔剂成分为氯化钠、氯化钾、柠檬酸、柠檬酸钠、乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、磷酸 氢二钠、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚维酮、甲基纤维素其中的一种或几种组合，以调节释药速率。起增塑剂作用的辅料为甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸 三乙酯、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙 酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻 对甲苯磺酰胺、壬二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、三羟甲基丙烷、三醋精、钛酸四异丙酯、N-乙 基邻对甲苯磺酰胺、N-丁基苯磺酰胺、2-辛烯琥珀酸酸酐、己二酸二甲酯、己二酸二辛酯、 己二酸二丁酯、均苯四酸四辛酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸三正 丁酯、柠檬酸三丁酯、偏苯三酸三辛酯、对苯二甲酸二辛酯、对甲苯磺酰胺、癸二酸二辛酯、 癸二酸二丁酯、环氧大豆油、椰子油、妥尔油、蓖麻油、季戊四醇四硬酸酯其中的一种或几种 组合。其他辅料为胶囊壳制备所经常添加的一些常规辅料，作为粘合剂、润滑剂、抗粘 剂、避光剂、着色剂使用，其他辅料为明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯 甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬 脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精其中的一种或几种组合。溶剂可为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈、乙醚、水其中的一种或几种组合。
酶触发型胶塞材料按重量百分比含有如下组分。组分酶解性材料 10% 99. 96%其它辅料 0.04% 40%其中酶解性材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、果胶其中的一种或几种组
I=I O其他辅料为片剂制备所经常添加的一些常规辅料，作为粘合剂、润滑剂、抗粘剂、 避光剂、着色剂使用，其他辅料为明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、聚乙烯吡 咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸、钛白粉、硬脂酸 镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精其中的一种或几种组合。包肠溶衣材料按重量百分比含有如下组分。组分肠溶性材料 10% 99. 96%其它辅料 0.04% 40·%溶剂20% 60%其中肠溶性材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类其中的一种或几种组合。其他辅料为片剂制备所经常添加的一些常规辅料，作为粘合剂、润滑剂、抗粘剂、 避光剂、着色剂使用，其他辅料为淀粉、糖粉、糊精、明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、 海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡 波普、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲 酸、钛白粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、色素、香精其中的一种或几种组合。溶剂可为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈、乙醚、水其中的一种或几种 组合。囊体制备的不溶性囊膜材料、致孔剂、增塑剂、封口剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、避 光剂、着色剂、外包肠溶衣粉的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、水、氯仿、乙醚、丙二醇、异丙醇、四 氢呋喃其中的一种或几种组合。本发明的不溶性囊体可以采用常规的胶囊壳囊体制备方法制备，其中一种的制备 方法为将处方量的囊壳材料与粘合剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂、避光剂、着色剂溶 解于溶剂中，通过蘸胶工艺制坯，干燥箱中或室温下干燥，通过拔壳，切割，整理，即得不溶 性囊体。本发明的触发型胶塞可以采用常规的片剂制备方法制备，其中一种的制备方法 为将处方量的酶解性材料与其他辅料混合后直接压制成片剂即得酶解性胶塞。本发明的包肠溶衣可以采用常规的胶囊包衣方法制备，其中一种的制备方法为 将处方量的肠溶性材料与其他辅料溶解于溶剂中，采用流化床包衣工艺，进行包衣和干燥， 即得肠溶性包衣。本发明的优点是与结肠靶向片和普通结肠靶向胶囊相比，本胶囊给药系统控释 原理清晰，采用多种结肠靶向控释原理相结合，制备工艺简单，各组成部分可单独制备，生产成本低，药物释放精确，适用于多种药物，释药调节方便。而且，药物和辅料(包括渗透促 进剂)可粉末混合或制粒、压片填充入该胶囊中，无论在体外还是进入体内，药物的释放均 可受到PH值、时限、代谢酶和囊内渗透调节剂的控制，药物释放精确，速度可控，将药物靶 向至结肠部位释放，使药物疗效稳定、毒副作用小。而普通结肠靶向制剂无法精确控制药物 在结肠部位的释放，一般也均易溶于人工胃液或人工肠液中。


图1是本发明的结肠靶向胶囊给药系统示意2是根据实施例1制备的盐酸表阿霉素结肠靶向胶囊的药物释放曲线3是根据实施例2制备的吲哚美辛结肠靶向胶囊剂的药物释放曲线图

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本发明涉及一种结肠靶向胶囊给药系统及其制备方法，该胶囊给药系统具有控释原理清晰、制备工艺简单、药物释放精确、适用药物范围广、释药调节方便的优点。本发明涉及的这种结肠靶向胶囊给药系统，由不溶性囊体、酶解型胶塞、可溶性囊帽和肠溶衣组成，可用于灌装化学药物、中药、生物制品药物等，能控制药物在结肠部位的释放。本发明不溶性囊体可采用常规的胶囊壳制备方法制备，酶解型胶塞和采用常规的压片方法制备，胶囊包衣可采用流化床方法，通过释放试验显示，本胶囊壳具有控制药物到结肠部位释放的特点。