一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法[0002]随着药物缓释支架系统的广泛应用和新技术的不断发展，人们对药物缓释支架系统的研究更加深入。在手术中发现，当支架植入血管内，由于金属或非金属结构的支架的扩张支撑，不可避免的对血管内壁进行刮擦，从而造成了损伤。在术后，患者需要服用抗凝血药物以避免血栓的形成。相对于没有药物涂层的裸支架，30天内血管内皮细胞可以自动愈合，患者不必再服用抗凝血药物，但是发生再狭窄的几率为25飞O %。而药物(包括雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物)缓释支架虽然有效的抑制了血管内膜增生，但由于药物的缓慢释放而延迟了血管内皮细胞的愈合。造成了支架植入晚期发生急性血栓致死的潜在危险。根据有关数据显示，药物缓释支架在植入血管两年后仍然有发生急性血栓的病例出现。故西方一些国家药物缓释支架系统(DES)的植入率从前两年的90%下降到目前的70%。[0003]于是近年 来新器械和治疗策略不断涌现旨在攻克这一难题，药物释放球囊(DEB)是其中较有前途的技术之一。药物洗脱球囊是传统的球囊形成术和先进的药物释放技术的结合产物。理论上，球囊是抗增殖药物的理想载体，药物在扩张过程中被迅速、均匀一致地挤压释放至局部血管壁而发挥预防再狭窄的作用，由于抗增殖作用所需的局部高浓度持续时间较短，故而有利于血管壁内皮化的快速进行，从而避免血栓的发生。作为支架术的一种有效补充证逐渐显示出其优越性。[0004]但在目前上市的药物释放介入类医疗器械产品中，很多产品在体外扩张过程中出现药物涂层剥离严重的现象，这会导致药物在体内输送过程中，药物损失严重，进一步影响到涂层的靶向目标位药量不稳定，从而影响治疗效果。这是由于涂层配方及涂层工艺的不完善，造成现有产品在后续折叠加工过程中，药物损失严重，影响了手术中的药物靶向治疗。目前涂层中治疗用的药物基本为脂溶性药物(紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物等)，而作为促进药物释放的载体材料为水溶性药物(碘克沙醇、碘普罗胺、尿素、聚乙烯醇等)，药物和载体的结合强度低，从而导致了涂层粘结强度低，后续加工困难。
[0005]本发明目的是提供一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法，解决了在目前工艺下普遍存在药物涂层与介入类医疗器械表面粘结强度低，从而影响器械药物治疗效果的难题。[0006]为达到上述目的，本发明采用的一种靶向药物释放介入类医疗器械的技术方案是:所述靶向药物释放介入类医疗器械由介入类医疗器械和缓释药物涂层组成，缓释药物涂层涂敷在所述介入类医疗器械的表面；所述缓释药物涂层由药物材料、药物载体材料、抗氧化剂以及粘合剂组成；所述药物材料选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:肝素钠、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、环孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、紫杉醇、雷公藤红素、甲氨喋呤； 所述药物载体材料选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普罗胺、尿素、聚乙烯醇、紫胶、甲壳质；
所述抗氧化剂选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、迷迭香提取物和竹叶抗氧化物；
所述粘合剂选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸异丁酯及其衍生物。
[0007]上述技术方案中的有关内容解释如下:
1、上述方案中，较佳的方案是所述介入类医疗器械为血管介入类医疗器械和非血管介入医疗器械；其中所述血管介入类医疗器械为冠脉球囊扩张导管及支架或外周血管球囊扩张导管及支架；所述非血管介入类医疗器械为尿道扩张支架、输尿管扩张支架、胆道扩张支架或食道扩张支架。本发明的靶向药物释放腔内介入类医疗器械特别适合于治疗冠状动脉、外周血管、食道、胆道、尿道等体腔类疾病。
[0008]为达到上述目的，本发明采用的一种靶向药物释放介入类医疗器械的制备方法的技术方案是:该制备方法包括在介入类医疗器械上经过药物涂敷构成靶向药物释放介入类医疗器械，所述介入类医疗器械的药物涂敷由下列步骤依次组成:
(I)、缓释药物涂层的制备
A、准备缓释药物涂层材料，所述缓释药物涂层材料由药物材料、药物载体材料、抗氧化剂以及粘合剂组成；
①、所述药物载体材料选用下列材料中的任意一种或至少两种以任意比例的混合物:聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普罗胺、尿素、聚乙烯醇、紫胶、甲壳质；
②、所述药物材料选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:肝素钠、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、环孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、紫杉醇、雷公藤红素、甲氨喋呤；
③、所述抗氧化剂选用下列材料中的任意一种或至少两种以任意比例的混合物:丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、迷迭香提取物和竹叶抗氧化物；
④、所述粘合剂选用下列材料中的任意一种或至少两种的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸异丁酯及其衍生物；
B、准备溶剂，所述溶剂选用中的任意一种或至少两种以任意比例的混合物:甲酸、乙酸、丙三醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷和正己烷；C、将缓释药物涂层材料加入溶剂中，混合后搅拌均匀，其中，所述药物载体材料、抗氧化剂、药物材料以及粘合剂分别与溶剂的质量比为0.001~0.35,0.00002^0.0020、
0.0005~0.20 和 0.00002~0.20 ；
(2)、缓释药物涂层的涂敷
将溶解有药物材料、药物载体材料、抗氧化剂以及粘合剂的缓释药物涂层通过以下工艺方法涂敷于介入类医疗器械的表面:
超声雾化嗔涂、吸液涂布、注射涂布、气助嗔涂、静电嗔涂、压电嗔涂、静电纺丝或浸涂的方法涂敷到介入类医疗器械的表面，介入类医疗器械表面药物含量为0.riOyg/mm2 ；
(3)、干燥
将涂敷有缓释药物涂层的介入类医疗器械移入温度小于或等于90 °C、大于或等于15°C的真空干燥箱内进行干燥。
[0009]上述技术方案中的有关内容解释如下:
1、上述方案中，较佳的方案是所述介入类医疗器械为血管介入类医疗器械和非血管介入医疗器械；其中所述血管介入类医疗器械为冠脉球囊扩张导管及支架或外周血管球囊扩张导管及支架；所述 非血管介入类医疗器械为尿道扩张支架、输尿管扩张支架、胆道扩张支架或食道扩张支架等。
[0010]本发明设计原理以及有益效果是:本发明加入了抗氧化剂材料，一方面可以确保腔内介入类医疗器械在流通储存环节中，药物不会因为环境条件的不稳定性而产生降解、分解、溶解的现象，从而影响治疗效果；其次，粘合剂材料的使用增强了涂层溶液与器械之间的结合力，使涂层后的球囊在后续的折叠加工，及体外扩张试验中，不会产生明显的裂痕及脱落，确保了体内靶向病变处的药物剂量范围，从而达到治疗效果。本发明的靶向药物释放介入类医疗器械上的缓释药物涂层与腔内介入类医疗器械表面粘结强度高，在后续加工过程中，药物材料不会有损失，靶向药物释放介入类医疗器械的药物治疗效果好。



[0011]附图1为本发明实施例一的球囊扩张导管折叠前的药物涂层SEM图片。
[0012]附图2为本发明实施例一的球囊扩张导管折叠后的药物涂层SEM图片。

[0013]下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法
所用的介入类医疗器械为冠脉球囊扩张导管。将IOOmg的紫杉醇、30mg的聚乳酸、5mg的聚甲基丙烯酸甲酯，溶解在2ml丙酮与甲酸及维生素E的溶液(体积比为丙酮:甲酸:维生素E=8: 1:1)中，超声lOmin，得到分散均匀的药物涂层储备液。将上述溶液喷涂在尺寸规格为3.0 X 20mm的球囊表面，使载药量达到3 μ g/mm2左右，烘干，折叠，即得到药物球囊，附图1为其折叠前药物涂层表面SEM图片，从图中我们可以看出球囊表面平整、无裂纹、无碎片产生，附图2为折叠后药物涂层表面SEM图片，从图中我们可以看出涂层没有缺失，碎片等，仍保持了完好的涂层结构。
[0014]实施例二:一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法所用的介入类医疗器械为外周血管球囊扩张导管。将200mg的紫杉醇、50mg的甲壳质、18mg的聚甲基丙烯酸丁酯，溶解在IOml乙醇、乙酸与维生素E的溶液(体积比为乙醇:乙酸:维生素E=7: 2:1)中，超声lOmin，形成分散均匀的药物涂层储备液。将上述溶液浸涂于尺寸规格为4.0xlOOmm的球囊表面，使载药量达到2 μ g/mm2左右，烘干，折叠，即得到药物球囊。
[0015]实施例三:一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法
所用的介入类医疗器械为尿道扩张支架。将400mg的普卡霉素、700mg的碘克沙醇、400mg的聚甲基丙烯酸异丁酯，溶解在2ml丙三醇、丙酮与丁基羟基茴香醚的溶液(体积比为丙三醇:丙酮:丁基羟基茴香醚=3: 6:1)中，超声lOmin，形成分散均匀的药物涂层储备液。将上述溶液吸液涂布于胆道扩张支架表面，使载药量达到9 μ g/mm2左右，烘干，即得到药物缓释尿道扩张支架。
[0016]实施例四:一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法 所用的介入类医疗器械为胆道扩张支架。将0.1mg的雷公藤红素、2mg的尿素、0.04mg的聚甲基丙烯酸丁酯，溶解在2ml四氢呋喃、乙醇与抗坏血酸的溶液(四氢呋喃:乙醇:抗坏血酸=45: 54:1)中，超声lOmin，形成分散均匀的药物涂层储备液。将上述溶液静电喷涂于胆道扩张支架表面，使载药量达到I μ g/mm2左右，烘干，折叠，即得到药物缓释胆道扩张支架。
[0017]以上实施例中，所用的药物材料还可以选用肝素钠、蛇毒酶药学可接受的提取物(如巴曲酶)、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、环孢素、Ant1-Q)34、地塞米松、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、甲氨喋呤；所用的药物载体材料还可以选用聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝磷脂、聚乳酸、碘普罗胺、尿素、聚乙烯醇、紫胶、甲壳质；所用的抗氧化剂还可以选用二丁基羟基甲苯、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸钠、迷迭香提取物或竹叶抗氧化物；所述粘合剂还可以选用聚甲基丙烯酸甲酯的衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯的衍生物、或聚甲基丙烯酸异丁酯的衍生物；所用的溶剂还可以选用甲酸、异丙醇、丁酮、环己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯、二氯甲烷或正己烷。所用的介入类医疗器械还可以为冠脉扩张支架、外周扩张支架、尿道扩张支架、食道扩张支架、输尿管扩张支架或胆道扩张支架等常用的本领域技术人员熟知的腔内介入类医疗器械。
[0018]上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。