专利名称：角型黄酮醇木脂素用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途的制作方法随着科技进步和生活水平的提高，在全球范围内，糖尿病的发病率正在提高。 据统计，糖尿病发生在约3%的人身上，全世界患者总人数已超过一亿两千万，造成国民 经济的重大损失。糖尿病是临床常见的内分泌代谢性疾病。西医认为糖尿病病人可分为两种艮口 I 型糖尿病(或称胰岛素依赖型，IDDM)和II型糖尿病(或称非胰岛素依赖型，NIDDM)， 其中II型糖尿病更广，危害更大。我国糖尿病患者有2000万以上，其中近90%为II型 糖尿病。随着生活方式、饮食习惯的改变，以及科技和医疗水平的发展，检测早期糖尿 病水平不断提高等因素，世界各国预期寿命和糖尿病发病率都在不断提高。该病在我国 更是出现了多发性、年轻化的特点，给国民经济和生产力发展造成了非常大的损失。目前治疗II型糖尿病的口服药物有磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类和 胰岛素增敏剂类四大种类，但各具优缺点。α -糖苷酶抑制剂是上世纪70年代开始兴起 的新的治疗NIDDM之研发理念。此为治疗磺胺类药物继发无效之II型糖尿病的补充治 疗手段。文献报道，使用竞争性α-糖苷酶抑制剂，可以推迟淀粉、蔗糖等糖类化合物 在消化道内的转化和吸收，减轻肾脏负担；抑制饭后血糖急剧上升，使血糖浓度在一天 内变化波动幅度减小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖调节受损尤其是葡萄糖耐 量受损(IGT)阶段，许多尚未发病的糖尿病潜在患者仍处于此阶段当中。德国拜耳公司 研制的α-葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖(acarbose)于1990年在德国上市，现已成为多个国 家，包括我国，治疗II型糖尿病的一线用药，其商品名为拜糖平。亚太地区II型糖尿病 政策研究组2005年给出治疗指南，将α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂作为降低餐 后血糖的首选用药。各国针对新的α-葡糖苷酶抑制剂暨降糖药物展开激烈竞争。日 本开发的α-糖苷酶抑制剂voglibose (伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的 价格必将受到新型低廉创新性同类药物的竞争。正在临床试验的α-糖苷酶抑制剂还有 miglitol(米格列醇)、emigliate等。值得注意的是越来越多的已上市α -糖苷酶抑制 剂之不良反应也对更新换代的新型抑制剂提出要求。胃肠道副作用、红斑、皮疹和荨麻 疹等皮肤过敏反应，黄疸、GOT、GPT上升等的严重肝功能障碍，心脏系统风险等都是该类已上市药物的治疗盲区[参见李中芬，《药物不良反应杂志》2001年第4期；杨 晓辉等，《中国药物警戒》2009年1期；等文献报道]。因而，积极发展更为强效、安 全的新型非生物碱类α“葡糖苷酶抑制剂有着紧迫性和必要性。基于此目的，发明人曾完成多项开发新型α-糖苷酶抑制剂类天然产物及其结 构改造衍生物的研究，并发现多种抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物，从而说明从天然 产物及其合成衍生物中筛选出强效抑制α-糖苷酶抑制剂的创新性降糖药物是可行的 [参见“阿江榄仁酸在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用”，张荣平、窦辉、赵昱、巫 秀美等，CN 101416970; “桦木酸在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用”，郑汉其、窦 辉、张荣平、赵昱、巫秀美等，CN 101416971; “Α环多氧化取代的五环三萜类衍生 物及其制备方法和用途”，赵昱、冯菊红、巫秀美、白骅、约阿施·史托克希特，CN 101117349； “Α环和C环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途”，赵昱、陈海 永、郑汉其、巫秀美、白骅、约阿施·史托克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，继续 从天然产物及其结构改造衍生物中寻找能够抑制α"葡糖苷酶的先导化合物是非常必要 和紧迫的。此外，在发明人长期积累的保肝类新药开发课题中，涉及到了临床上大量使用 的一种天然药物即存在于菊科植物水飞蓟的种子中的水飞蓟素。水飞蓟已在临床上广 泛应用，在市场上其商品名为Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物当属黄酮 木脂素水飞蓟宾。黄酮木质素化合物属于杂木质素类，是由一分子苯丙素和一分子黄酮 结合而成的一类天然产物。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要 有以下几点(一)抗自由基活性水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝 毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteran等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞 蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作 用，这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通 过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环 肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运， 中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的 修复和再生水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可 以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并 间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能 氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效 的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。三十多年的临床实验证明该药具有确 切的疗效和低毒性(参阅 FloraK.等，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143 ； SallerR. 等，Drags，2001，61(14)，2035-2063 ； GaZdk R.等，Curr.Med.Chem.，2007，14，315-338 ； §vageraZ.等，Phytother.Res., 2003，17，524-530; Gaz0k R.等，Bioorg. Med.Chem.，2004，12，5677-5687; Varga Ζ.等，Phytothe.Res.，2001，15，608-612; Singh R.P.等，Curr.CancerDrag Tar.，2004，4，1-11) 因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮 木质素类化合物引起了越来越多的关注，如发明人于2006-2009年间制备并报道的多个 系列水飞蓟宾类衍生物也具有显著的抗氧化活性(杨雷香、赵昱等，“Design，synthesis and examination of neuron protectiveproperties of alkenylated and ami dated dehydro-silybinderivatives”，Journal of Medicinal Chemistry, 2009，52(23)，7732-7752 ；汪峰、赵昱 等，"Preparation of C~23 esterified silybin derivatives and evaluation oftheir lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties”，Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009， 17(17)，6380-6389 ；杨雷香、赵昱等， “Synthesis and antioxidant properties evaluation of novel silybin analogues”，Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry，2006， 21(4)，399-404 ；等等)。在发明人报道的上述文章中，经发明人设计并合成出的多个 系列之A环、B环、E环、和23位取代的黄酮木脂素类化合物都显示出强效捕获DPPH 自由基和超氧阴离子自由基的活性、抗氧化活性、以及保护PC12细胞的活性。但是显而 易见上述研究仅集中于研究水飞蓟宾类黄酮木脂素的抗氧化作用和细胞保护作用。以水飞蓟宾及脱氢水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素化合物虽然具有以上所述之抗 氧化疗效，然而未见其用于抑制糖苷酶、治疗糖尿病方面的报道。黄酮木脂素类化合物 治疗II型糖尿病，尤其是其用于抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效开发，故此 从黄酮木脂素中寻找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即将黄酮木脂素结构改造使 其具有治疗II型糖尿病功效是一个崭新的领域。从其中发现高效抑制α "葡萄糖苷酶的 先导化合物更是前人所未尝试过的挑战。为了探索这个领域，我们设计并制备了与水飞 蓟宾结构有所差异的一种新的角型黄酮木脂素衍生物，也即在B环2，3位偶合成二氧六 环，形成C环/B环/D环呈翻转角式环系空间结构，而水飞蓟宾因B环上为3，4位偶合 成二氧六环方式，故其C环/B环/D环呈线性伸展环系空间结构。如此设计可以生成新 型空间结构完全不同于水飞蓟宾的一类新型木质素二氢黄酮醇类化合物(也是一类新型 黄酮木脂素化合物)，以期发现能抑制α-葡萄糖苷酶的黄酮木脂素先导化合物，从而将 其进一步开发成具有能抑制α "葡萄糖苷酶治疗NIDDM的创新性药物。据此完成本发 明。
本发明的目的是提供式(1)所示结构的B环二氧六环的角型黄酮木脂素或其可药 用盐用于制备抑制α "葡萄糖苷酶、治疗NIDDM疾病药物之用途；本发明涉及角型黄酮醇木脂素用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途，具体而言，本发明涉及一种B环二氧六环的角型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的药物的用途。该黄酮木脂素具有极其显著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升浓度时对α-葡萄糖苷酶的抑制活性强度已达到66.7％，通过测定其半数抑制浓度显示该黄酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的强度是阳性对照药物阿卡波糖的4.4倍。药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期作为糖苷酶抑制剂药物尤其是防治II型糖尿病也即非胰岛素依赖型糖尿病药物之用途。