专利名称：以聚硅氧烷及亲两性溶剂为基础的微贮存系统的制作方法不论一些常见的特别方式，透皮治疗系统(TTS)可区分为两种基本的类型，即那些所谓的基质系统和贮存系统。对于所谓的基质系统，在最简单的情况中，活性物质溶解在一自粘层中或在某些情况中甚至只是以晶体形式悬浮或分散着。应与基质系统区分开的贮存系统呈现为一种包含一惰性衬背层和一活性物质可渗透性膜的囊，活性物质存在于此囊内的液体制剂中。通常，此薄膜附有一粘合剂层用以将系统固定在皮肤上。含有液态微贮存器的系统在某一程度上可视为两种基本形式的混合体。于此情况中同样地，活性物质大部分不是在此系统的聚合物成分中，而是在包埋于聚合物层内的液态微贮存器中。于该体系的最简单情况中，此液态微贮存器系经包埋于一自粘性聚合层中，于此情况中，此粘合剂层本身可被视为一种膜。按照这种方法设计的系统是不可能仅根据其外表示来与习用的基质系统区分开。只有在显微镜下才可能观察到微贮存器及此粘性薄膜的异相构造。图1示出这种系统最简单的具体实例。不过，如果以此方法填充活性物质的层不是自粘性的或不足以自粘，那么可另施加一适当的自粘层用来将此系统固定在皮肤上。同样的措施可能需要采用来促进此系统的衬背层对填充活性物质的层的固着。这种具有两附加粘性层的系统示于图2中。当然，像这样的系统也可能在朝皮肤侧面给填充活性物质层加装一控制膜，且，若需要时，于该膜的朝皮肤侧面加装皮肤粘着层。此皮肤粘着层也可装上微贮存器用以输送初始剂量。优选的微贮存系统所用的聚合物包括聚硅氧烷。聚硅氧烷对活性物质具有低溶解力。此意味着在没有添加物的状态下活性物质在聚硅氧烷中主要以分散方式而非溶解地存在于聚合物中。通过装有对要掺加的活性物质为生理上可接受的溶剂的微贮存器，可实质地改良经溶解的活性物质的填充。含有微贮存器的活性物质传输系统在美国专利第3,946,106和4,053,580号中有记述，其中使用聚乙二醇、丙二醇或1，3-丁二醇与水混合作为高度亲水性液态贮存器的基础且所用的聚合物为一特殊原位可交联性两成分型聚硅氧烷。不过，该两专利中所述系统既无意也不适合用于透皮给药。
美国专利第4,814,184号述及一透皮系统，以聚硅氧烷，一以一聚乙二醇化的有机聚硅氧烷化合物为基础的乳化剂，和一在亲水性液体中的极性亲水性的活性物质为基础。必须特别提及该极性亲水性活性物质的溶剂为分子量在200到2000之间的聚乙二醇。此系统的缺点在于需要一乳化剂，且该极性亲水性溶剂只溶解充足量的亲水性极性活性物质。因此这些溶剂不适用于中等极性的活性物质，其正因有此属性而特别适用于透皮给药。
美国专利第5,145,682号述及一种系统，用于雌二醇和雌二醇衍生物，单独或与孕激素组合，其中水不溶性或水不混溶性渗透促进剂-特别提及正十二烷基醇-是以微贮存器的方式掺加到自粘性聚合物层内。即使是这些高度亲脂性物质如中链醇或长链醇对于中等极性活性物质仍不是好因而对于该专利中明确提及的雌二醇也不是好的溶剂。因此这些溶剂的功能不是用来溶解活性物质而只是作为渗透促进剂并减低角质层的屏障功能。
本发明的目的为通过使用适当的生理可接受溶剂，改良用溶解的中等极性活性物质对硅氧烷粘合剂的负载，因而扩展硅氧烷粘合剂和微贮存系统的使用范围。
此目的可根据本发明经由使用在室温下最好呈液态的亲两性，两极性有机溶剂形成微贮存器来达到，其中根据该有机溶剂的物理化学性质而具有对硅氧烷聚合物的有限混溶性，另外可与水混溶到某一程度，优选至少为1份溶剂对3份水，例如，1∶1，的重量比。
“亲两性溶剂”一词，如前置语“两”所示，意为这些溶剂物质具有两重倾向性，即同时有某些亲水性和某些亲脂性。这些溶剂主要包括两极性有机溶剂。其与硅氧烷聚合物的溶混性最好不超过20重量％。
就其性质而言，亲两性溶剂是位于高极性溶剂如水与高亲脂性溶剂如烷类，低碳数脂肪醇(具有6-12碳原子者)和乙醚之间。换言之，这些溶剂可与有机液体如乙酸乙酯及亲水性溶剂例如甲醇或水混溶到某一程度，因此对于不是太亲脂且不是太亲水的物质，即，中等极性的活性物质，具有很好的溶解力。
在本发明的内容中用这些亲两性，特别两极性有机溶剂制成的微贮存系统可概括地表征如下一透皮治疗系统，其包括一活性物质不可渗透性衬背层，至少一聚合物层其中含有，亦即，分散的微贮存器和至少一活性物质，及一在使用前脱除掉的保护层，其中—该聚合物层的聚合物部分包含至少70重量％，优选至少80重量％的聚硅氧烷，—该微贮存器含有经溶解形式的活性物质，—该活性物质的溶剂含有至少50重量％，优选至少80重量％的亲两性溶剂，且—该亲两性溶剂可溶于聚硅氧烷中达不高于约20重量％的程度。
优选者，该亲两性溶剂可与水混溶达到至少一份溶剂对3份水的重量比。
该与聚硅氧烷的有限混溶性是以该亲两性，尤其是两极性溶剂的极性为基础且是一项重要标准，因为一方面其可允许微贮存器的形成且另一方面阻止从聚硅氧烷形成的膜所具粘结性因过度混溶的结果被不可接受地破坏。至少约25重量％，例如，1∶1的水混溶度也是这些溶剂特征的一种表现。结果是，这些溶剂能以所需浓度溶解中度极性的活性物质，其代表大部分适用于透皮使用的活性物质。
对于活性物质适宜的溶剂可在具有如下特征的化合物中找到这些溶剂含有至少一个自由羟基和至少另一醚氧，或至少两个自由羟基。
在聚硅氧烷中的有限溶解度(不超过20重量％)可根据试验测定如下将以固体为基约20重量％的测试溶剂加到聚硅氧烷的溶液中；迅速搅拌此混合物然后涂覆在一透明薄膜上。然后在不超过40℃的温度下脱除此聚硅氧烷的溶剂。随后将所得膜在显微镜下观察此测试溶剂液滴。如果可以观察到液滴，即确定其溶解度低于20重量％。
这些溶剂的例子为各种丁二醇，特别是1，3-丁二醇，二丙二醇，四氢糠醇，二乙二醇二甲基醚，二乙二醇单乙基醚，二乙二醇单丁基醚，丙二醇，二丙二醇，三乙二醇和二乙二醇的羧酸酯，及有6-18碳原子的聚乙氧基化脂肪醇。
为了获得对各种活性物质理想的饱和溶解度，也可以将这些溶剂掺合使用。理想地，除了其中所含微量水以及在生产过程中不可避免地导入的水，该微贮存器不含水。不过，在特别情况中，为了降低或提高此活性物质的溶解度，可以有利地于溶剂中混合某一量的水。
在标准情况下，这类溶剂一般具有高于80℃，特别超过110℃的沸点。这并非严格的限制，不过其确实能更容易地于生产过程中相当选择性地去除聚硅氧烷的溶剂，同时却不会消除掉不可接受量的微贮存器的溶剂。
此亲两性溶剂可混合相对小比例的添加剂如，中碳数和高碳数脂肪醇和脂肪酸(C12-C22)的部分甘油酯和甘油三酸酯；以及下面提及的辅助剂(除了填料之外)。
为了制造这个系统，将活性物质溶解于其所适合的溶剂或溶剂混合物中并将该溶液加到聚硅氧烷的溶液中。除了亲两性溶剂和系统中留存的溶剂之外，在此情况中还可使用低沸点溶剂如乙醇，其随后与聚硅氧烷的溶剂一起脱除掉。然后于快速搅拌下，使活性物质的溶液分散在聚合物溶液中。将所得分散液用，例如Erichsen涂覆机，涂覆在一经去粘着(去粘性)处理的膜上达到合意的厚度，并在25-100℃，优选在30-80℃的温度下脱除掉聚合物的溶剂。在每一情况中，当然，亲两性溶剂的沸点应高出聚硅氧烷的溶剂，优选至少10℃，优选至少30℃。随后，将此干燥的膜与作为衬背层的片材压合在一起。然后，将此系统冲裁出。如果所得膜不粘或缺乏足够的粘性，可用标准技术装上一附加的皮肤粘着层且在衬背层上加上一固着层。
若这样做是有益的，则当然可将其他辅助剂例如渗透促进剂，填料，粘度影响性化合物，结晶抑制剂或pH调节剂加到系统中。
渗透促进剂是以增加活性物质的渗透性来影响角质层的屏障特性。此类物质为本领域技术人员所熟知且如果需要时可利用渗透研究找到适于各种活性物质的这种物质。
填料例如硅胶，二氧化钛和氧化锌可与聚合物结合使用以期以合意方式影响某些物理参数例如粘结力和粘着强度等。
优选将粘度增强性物质与活性物质溶液结合使用。依此已经发现通过略微增强活性物质溶液的粘度可帮助活性物质溶液在聚合物溶液中的分散，而且，另外，分散液的稳定性亦为之增加。增加活性物质溶液粘度的适宜物质为，例如，纤维素衍生物如乙基纤维素，羟丙基纤维素和高分子量聚丙烯酸及/或其盐及/或其衍生物如酯。
优选的微贮存器尺寸是在5-50微米的范围且基本上决定于含有微贮存器的层所具厚度。一般而言，可以说，微贮存器的最大尺寸不应超过聚合物层厚度的80％。在5到30微米之间，尤其是在10到25微米之间的尺寸是特别优选者，因这种尺寸能与填充活性物质的膜的习用厚度相容。
pH调节剂常用来与活性物质溶液搭配使用，因含有酸性或碱性基团的活性物质具有强列的pH依赖性溶解性及渗透人体皮肤的渗透性。所以，通过pH值，可在活体内(in vivo)状态下控制释放速率。
由于在本发明中的亲两性溶剂实际上都有一在室温下不能完全忽略的蒸气压，因此重要的是系统在储藏过程中不可损失溶剂。所以重要的是初级包装须为对活性物质溶剂高度不渗透的且包装材料的内层只能吸收非常有限程度的溶剂。在大部分情况中用于透皮治疗系统的初级包装为可热封的膜复合物。特别适于这些特殊系统者为含有一封闭的铝箔的膜复合物且其内部可热封层非常薄及/或由Barex构成者。
根据M.Th.Schuler“Kunststoffe-Plastics”9/1974，13-20页，Barex树脂是以丙烯腈为基础的可热塑性地加工的屏障聚合物，它是由丙烯腈与所选的单体共聚合而制得且具有显著的特殊化学稳定性。这类聚合物对于各种气体如氧气，二氧化碳和氮气及对于许多化学药剂如酸，碱和溶剂，呈现出非常好的屏障性质。具体地说，Barex是一用丁二烯-丙烯腈弹性体改性过的丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物。重要的Barex产品是经由将73-77重量份数的丙烯腈和23-27重量份数的丙烯酸甲酯于有约70重量％的丁二烯含量的8-10重量份数的丁二烯-丙烯腈共聚物存在下接枝共聚合制得。
适宜的硅氧烷聚合物是由各产商供应的。来自Dow Corning的聚二甲基硅氧烷，其亦以耐胺形式供应，经证实是特别适合的。此种耐胺形式不含有在碱性活性物质存在时能进入进一步缩合反应中的自由硅烷醇基。
聚硅氧烷是以在各种溶剂中的溶液形式供应的。在低沸点烷烃，特别是正己烷和正庚烷中的溶液经发现是特别适宜的。这些溶剂的特别优点是，作为高度亲脂性非极性溶剂，这些溶剂与形成微贮存器的亲两性溶剂，特别是两极性溶剂只具有很有限的混溶性，且具有一足够高的蒸气压，它使得在中等温度下可除去该溶剂，使得活性物质所用的亲两性溶剂能以足够的量留存在系统中。由于亲两性溶剂与正己烷及正庚烷的有限混溶性的结果，当这些溶剂被脱除掉时不会有相分离现象，且在要用来涂覆的仍未干燥组成物中所发现的负载有活性物质的亲两性溶剂液滴的尺寸分布与在干燥膜中的大约相同。
聚硅氧烷具有趋向称为冷流的某种倾向。其意谓着这些聚合物可呈高粘稠液体形式的行为且可从系统的边缘冒出。此种冷流可利用填料例如硅胶予以成功地减低。
聚硅氧烷可为自粘性者。其与增粘添加剂只有有限的溶混性。不过，在个例中有利的是通过加入少量的增粘剂如聚萜，松香衍生物，或硅油来提高粘性。
用于衬背层的适宜材料包括例如，聚乙烯，聚丙烯，聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯，乙烯和乙酸乙烯基酯的共聚物(EVA)，及聚氯乙烯等的膜。这些膜也可由不同聚合物的层压体构成且还可包括色层及/或着色颜料。这种膜是本领域技术人员所熟知的且供特殊目的所用的最好膜也可没有问题地找到。
用于可脱除的保护膜的适宜材料为，特别是对于硅氧烷粘合剂，去粘性的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。
本发明的系统于施用在皮肤时具有显著的良好活性物质释放。此点可归因于下述事实，当使用本系统时，亲两性溶剂会从皮肤吸收水且因为聚硅氧烷的高度亲脂性本质，这些水会收集在微贮存器中。此种摄取水分的结果，使微贮存器中活性物质的饱和溶解度降低，导致活性物质的热力学活性水平增加或尽管活性物质的释放仍相当地固定。
导致施用期间高或不变的活性物质热力学活性的另一因素为本发明中的亲两性溶剂本身经透皮吸收。其结果，在使用中仍然存在于系统中的溶剂量会减少，且因而活性物质的热力学活性会相应地增加或尽管活性物质的释放仍保持在高水平。
于考虑到活性物质的种类时，仅有的真正限制是，根据按照剂量和预定使用期限所需要的量，可将该活性物质掺加在透皮治疗系统所含装有微贮存器的聚硅氧烷层内。依此，实际的考虑给出约10毫克的最高每日剂量上限。
举例而言，下列活性物质为可提及者激素例如雌二醇和其衍生物，孕激素例如醋炔诺酮和左旋甲炔诺酮，雄激素例如睾酮和其衍生物，β-阻断剂例如氯甲苯心安和卡维地洛，钙拮抗剂例如尼莫地平，硝苯地平和拉西地平，ACE抑制剂例如卡托普利，抗呕吐剂例如东茛菪碱，精神医药品例如氟哌丁苯(haloperidol)、氟西汀、米塞林、阿米替林(amitriptyline)、海地芬和帕罗西丁，止痛药例如丁丙诺啡和芬太尼(fentanyl)，抗哮喘药例如舒喘宁(salbutamol)和tolubuterol，抗巴金森氏症药例如安克痉(biperiden)和司立吉林，肌肉松驰剂例如替才尼丁，抗组胺药例如二甲吡茚(dimethindene)、吡苯甲乙胺(doxylamine)、异丁嗪和吡氯苄氧胺(carbinoxamine)。
总而言之，可以指出的是本发明系统有利地适于中等极性的活性物质以不超过约10毫克的每日剂量进行透皮给药。
在下列诸实施例中，说明一些典型系统的制备。对于某些系统，如依实施例2和4所述制备者，使用人体上皮和本领域技术人员所知的Franz扩散小室(Diffusionszellen)进行体外(in vitro)渗透研究。这些研究的结果图示在图3和4中。
将该干燥膜与衬背层(Scotchpak 1220，得自3M)压合。冲裁出硬膏剂并密封在初级包装材料袋内。
将BIO-PSA 4301涂覆在一去粘性膜(Scotchpak 1022)上达50微米的厚度并在约45℃下干燥20分钟以脱除溶剂。然后从先制成的负载有活性物质的膜脱除保护膜(Scotchpak 1022)并将该膜压合在该于第二步骤中制备的皮肤用的压敏粘合剂层之上。然后从所得整体层压体冲裁出硬膏剂并密封在初级包装材料袋内。
将BIO-PSA 4301涂覆在一去粘性膜(Scotchpak 1022)上达50微米的厚度并在约45℃下干燥20分钟以脱除溶剂。然后从先制成的负载有活性物质的膜脱除保护膜(Scotchpak 1022)并将该膜压合在该于第二步骤中制备的压敏粘合剂层之上。然后从所得整体层压体冲裁出硬膏剂并密封在初级包装材料袋内。
于图1至4中，各图标具有下列意义<1>＝衬背层<2>＝聚合物层<3>＝含活性物质微贮存器<4>＝固着层<5>＝皮肤粘合剂层<6>＝保护层


本发明涉及一种以聚硅氧烷为基础的透皮治疗系统,其包括含有活性物质和亲两性溶剂的微贮存器。