专利名称：适用在干粉吸入器中的聚结物制剂的制作方法适用在干粉吸入器中的聚结物制剂发明领域本发明的各种实施方案涉及干粉吸入器，更特别涉及产生合意细粒级分的聚结物。可以用干粉吸入器(DPI)、定量吸入器和喷雾器实现向肺给药。大多数DPI是被动的， 意味着它们是“呼吸启动”器材，其中患者在吸入过程中提供能量以雾化该粉末。为了将药物沉积在呼吸道中，DPI输送空气动力学直径为大约1-5微米的微米级药物粒子。这种尺寸的粒子具有高表面积和粒子之间的大量接触点。此类系统的主要粒子间相互作用是范德华和库伦相互作用。DPI制剂经证实有挑战性，因为微粉化粉末倾向于粘结和差流动，这两者都造成差雾化效率和给药。DPI的常见类型包括含有在小包装或胶囊中的微粉化粉末的吸入器、基于载体制剂的DPI或基于聚结物制剂的DPI。在基于载体的系统中，将微粉化药物与通常60至90微米的粗赋形剂混合。一水α-乳糖是最广泛使用的载体，尽管已经研究了其它载体，如山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。在基于载体的系统中，微粉化药物附着到更大载体粒子上。当粒子在吸入过程中夹带在气流中时，药物从载体表面上分离并被吸入，而更大载体粒子撞击在口咽中并被清除。另一配制方法是基于聚结物的系统。在这种技术中，微粉化药物可以如PULMIC0RT TURB0HALER 干粉吸入器(Astrakneca，Wilmington, DE)中所用与赋形剂聚结。或者，微粉化药物可以如 ASMANEX TWISTHALER 干粉吸入器(Schering-Plough, Kenilworth, NJ) 中所用与微粉化赋形剂结合并如US6503537中所述配制成聚结物，其全文经此引用并入本文。在患者吸入过程中，湍流和聚结物与吸入器壁之间的碰撞将这些聚结物破坏成细药物和赋形剂粒子。基于载体的制剂与基于聚结物的制剂之间的主要区别在于，对基于聚结物的制剂而言，微粉化药物以及微粉化赋形剂被吸入深肺部，而在基于载体的系统中，大的载体粒子没有到达肺部，因为它们通常困在咽喉和在肺之前的身体其它部位中。因此，基于聚结物的系统具有独特的挑战，因为来自聚结物的大多数粉末被吸入肺中。一般而言，希望将最少量的粉末吸入肺中。因此，希望通过增加可到达肺的靶区以治疗各种呼吸道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的制剂的合意细粒(细粒级分或FPF)来提高基于聚结物的制剂的效率并减少需要从DPI吸入的粉末的总量。MM 令人惊讶地发现了能够控制和提高基于聚结物的DPI系统的细粒级分的聚结物制剂和方法。本发明的若干实施方案提供适用于基于聚结物的干粉吸入器的聚结物制剂，其包含至少一种活性药物试剂、至少一种粘合剂和至少一种另外的能改变递送剂量的聚结物的细粒级分的功能赋形剂，在下文中称作至少一种另外的功能赋形剂。所述至少一种另外的功能赋形剂的浓度可影响细粒级分或细粒剂量的改变幅度。因此，本发明的各种实施方案的表现可取决于添加剂的类型和添加剂的浓度。本发明的各种实施方案提供适用于基于聚结物的干粉吸入器的聚结物，其包含至少一种活性药物试剂、至少一种粘合剂和至少一种另外的能改变递送剂量的聚结物的细粒级分的功能赋形剂。所述至少一种另外的功能赋形剂可选自糖、润滑剂、抗静电剂、氨基酸、 肽、表面活性剂、磷脂及其组合。具体而言，所述至少一种另外的功能赋形剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁、蔗糖硬脂酸酯、乳糖、葡萄糖和甘露糖醇、亮氨酸及其组合。更具体地，所述至少一种另外的功能赋形剂是润滑剂并可以以聚结物总重量的大约0.1至大约10%、聚结物总重量的大约0. 5至大约2%、聚结物总重量的大约1. 0%或聚结物总重量的大约0. 5%的量存在。所述至少一种粘合剂选自无水乳糖NF、一水乳糖及其组合或优选地，无水乳糖NF。 在启动DPI时，来自干粉吸入器的活性药物试剂输出剂量可具有大于大约50%或大于大约 70%的细粒级分。本发明的另一些实施方案提供包含至少一种活性药物试剂、乳糖和硬脂酸镁的聚结物。另一些实施方案提供包含至少一种活性药物试剂、乳糖和胶态二氧化硅的聚结物。本发明的另一些实施方案提供控制包含含有至少一种活性药物试剂、至少一种粘合剂和至少一种另外的能改变递送剂量的聚结物的细粒级分的功能赋形剂的聚结物制剂的基于聚结物粒子的干粉吸入器的细粒剂量的方法。所述至少一种另外的功能赋形剂可以是硬脂酸镁和/或胶态二氧化硅并可以以聚结物总重量的大约0. 1至大约10%，聚结物总重量的大约1. 0%或聚结物总重量的大约0. 5%的量存在。附图简述图1.典型的基于聚结物的制剂的SEM图加在该方法的最终掺合步骤中添加MgM时，添加硬脂酸镁(MgSt)对细粒剂量的影响图2b在该方法的最终掺合步骤中添加MgM时，添加MgM对细粒级分的影响图3a在将MgM与APA预掺合时，添加MgM对细粒级分的影响图北在将MgM与APA预掺合时，添加MgM对细粒剂量的影响图如在将MgM与赋形剂(在这种情况下为乳糖)预掺合时，添加MgM对细粒级分的
影响
图4b在将MgM与赋形剂(在这种情况下为乳糖)预掺合时，添加MgM对细粒剂量的影响。碰
本发明令人惊讶地发现能够控制和提高基于聚结物的DPI系统的细粒级分的聚结物制剂和方法。本发明的若干实施方案提供适用于基于聚结物的干粉吸入器的聚结物制剂， 其包含至少一种活性药物试剂、至少一种粘合剂和至少一种至少一种另外的功能赋形剂。 另一些实施方案提供包含活性药物试剂、硬脂酸镁和乳糖的聚结物制剂或包含活性药物试齐U、胶态二氧化硅和乳糖的聚结物制剂。另一些实施方案提供控制基于聚结物粒子的干粉吸入器的细粒剂量的方法，包括在该聚结物制剂中添加至少一种另外的功能赋形剂。本发明的聚结物是小微粒的结合体(bound mass)。聚结物可包括至少一种第一材料和至少一种赋形剂，如固体粘合剂。根据本发明的第一材料可以是任何材料，因为本发明可宽泛地用于制造用于任何用途，包括医药、化妆品、食品和调味品等的自由流动聚结物。 合意地，第一材料是给药于需要一定治疗过程的患者的活性药物试剂或药物。所述至少一种另外的功能赋形剂看起来在受试浓度水平(0. 5-2. 0% w/w)下不影响聚结物形成过程。含胶态二氧化硅的聚结物产生具有更高细粒级分(FPF)的聚结物。含胶态二氧化硅的聚结物表现出细粒级分和细粒剂量的提高。含硬脂酸镁的聚结物表现出细粒剂量的提高。所述至少一种另外的功能赋形剂的浓度可能影响细粒级分或细粒剂量的改变幅度。本发明的各种实施方案的表现可能取决于另外的功能赋形剂的类型和添加剂的浓度。可用的至少一种另外的功能赋形剂包括但不限于糖、润滑剂、抗静电剂、氨基酸、 肽、表面活性剂、磷脂及其组合。更具体地，可用的至少一种另外的功能赋形剂包括但不限于胶态二氧化硅、硬脂酸镁、蔗糖硬脂酸酯、乳糖、葡萄糖和甘露糖醇、亮氨酸及其组合。可用的硬脂酸镁包括但不限于水合物，如一水合物、二水合物和三水合物。硬脂酸镁是常用在固体剂型中的疏水赋形剂以改进散装粉末的流动和充当润滑助剂以防止粉末粘着和堵塞设备。一些研究已调查在吸入用的基于干粉载体的制剂中使用硬脂酸镁。在乳糖细粉存在下添加0. 5% w/w硬脂酸镁与单独使用乳糖细粉或硬脂酸镁时相比导致可吸入范围内的粒子增加。可吸入粒子的这种增加可归因于硬脂酸镁降低乳糖粒子之间的静电推斥，因此细乳糖更多附着到乳糖载体上。另一研究发现，0.5% w/w硬脂酸镁降低微粉化粒子的制剂中的细粒级分，在关于这种添加剂的作用的文献中指示出一些不一致，ffestmeier, R.禾口 Steckel, H. , 2008, Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: formulation and aerodynamic assessment.^ Pharm. Sci., 97，2299-2310。因此，还不清楚在基于载体的 DPI 制剂中包含硬脂酸镁是否始终是合意的。PULVINAL 二丙酸倍氯米松(Trinity-Chiesi Pharmaceuticals, Cheshire, UK)是欧盟已批准的含硬脂酸镁的DPI。胶态二氧化硅(或未处理的火成二氧化硅)是用于制药工业中的许多不同用途的赋形剂，尽管对基于载体的干粉系统而言，其可用于促进自由流动和吸收粉末表面上的水分(来自 Cabot Corporation 产口口口信;窗、页)。在基于载体的DPI系统中已经研究了 DPI制剂中的另外的功能赋形剂，但是，由于基于载体和聚结物的系统之间的差异，用于改进流动和雾化的技术不一定从一种系统转移至另一系统。具体而言，另外的赋形剂，如包括硬脂酸镁和胶态二氧化硅的润滑剂已用作干粉吸入器中可用的基于载体的制剂中的防粘剂，如W02008000482中所述的那些。但是， 在基于聚结物的干粉吸入器用的聚结物制剂中尚未使用另外的功能赋形剂。在基于聚结物的系统中避免另外的功能赋形剂的一个原因可归因于此类赋形剂的润滑剂性质，因为据推断，这些性质会被认为不适于形成聚结物粒子。特别地，可能已经相信，在聚结物制剂中加入润滑剂可能不合意地弱化该聚结物或如果其中包括润滑剂赋形剂，过早使该聚结物解聚结。聚结物制剂必须足够硬以免在启动DPI之前过早分离。聚结物制剂必须足够硬以耐受产品运输和装卸过程中(此时其闲置在DPI中的储器中)以及在整个制造过程中的力。因此， 令人惊讶地发现，在聚结物制剂中包括至少一种另外的功能赋形剂可控制和提高基于聚结物粒子的干粉吸入器的输出剂量的细粒级分并仍提供具有可接受的硬度的聚结物。本发明的各种实施方案提供包括至少一种另外的功能赋形剂并在从DPI中排出时导致递送到肺的产品的细粒级分提高的聚结物制剂。此类聚结物可用在干粉吸入器系统，如 Schering-Plough 出售的 TWISTHALER 中。所述至少一种另外的功能赋形剂的可用的量包括大约0. 1至大约10. 0% w/w，大约0. 1至大约5. 0% w/w,大约0. 5至大约5. 0% w/w,大约0. 5至大约2. 0% w/w,大约0. 5 至大约1. 0% w/w，或大约0. 5%或大约1%的浓度。在本发明的各种实施方案中，变化所述至少一种另外的功能赋形剂的掺合次序。可以在聚结物制造的不同阶段中添加合适的至少一种另外的功能赋形剂以实现对基于聚结物的制剂的细粒级分的所需作用。例如，至少一种另外的功能赋形剂可以与APA 预掺合，和/或与赋形剂预掺合，和/或在掺合的最终步骤中添加。可用的赋形剂包括粘合剂，其包括但不限于乳糖，如无水乳糖NF、一水乳糖或其组
I=I O另一些实施方案提供包含DPI和聚结物的定量给药系统；其中在启动DPI和递送聚结物时，启动剂量包含至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少70%，至少75%或至少 80%的细粒级分。可以如全文经此引用并入本文的US6503537中所述使用和制造APA或药物的聚结物。可以使用使固体粘合剂和药理学活性剂聚结的任何方法。可用的聚结方法包括可以在不过早将固体粘合剂的非晶内容物转化成结晶形式的情况下实现并且不要求使用另外的粘合剂、可根据本发明实施的那些。本发明的聚结物是小微粒的结合体。聚结物包括至少一种第一材料和至少一种固体粘合剂。根据本发明的第一材料可以是任何材料，因为确实本发明可宽泛地用于制造用于任何用途，包括医药、化妆品、食品和调味品等的自由流动聚结物。但是，优选地，第一材料是给药于需要一定治疗过程的患者的活性药物试剂或药物。活性药物试剂可以作为预防药剂预防性给药或作为治疗或治愈方式在医学状况过程中给药。活性药物试剂或药物可以是能以干粉形式给药于呼吸系统，包括肺的材料。例如，可给予本发明的药物以使其经肺吸收到血流中。但是，该活性药物试剂更优选是直接和 /或局部有效治疗肺或呼吸系统的一些病症的粉状药物。可用的聚结物包括尺寸为大约100至大约1500微米的聚结物。该聚结物可具有大约300至大约1，000微米的平均尺寸。可用的聚结物可具有大约0. 2至大约0. 4克/立方厘米或大约0. 29至大约0. 38克/立方厘米的堆密度。有用的是存在窄粒度分布。在本文中，粒度是指聚结物的尺寸。优选不多于大约 10%的聚结物比平均或目标聚结物尺寸小50%或大50%。例如，对300微米的聚结物而言， 不多于大约10%的聚结物小于大约150微米或大于大约450微米。在并入本文的US6503537中描述了制备聚结物的可用方法。合适方法包括将预选量的一种或多种药理学活性剂和微粉化的含非晶内容物的干固体粘合剂以相对于固体粘合剂的量大约100:1至大约1:500 ；大约100:1至大约1:300 (药物粘合剂)；大约20:1 至大约1 20的比率或大约1 3至大约1 10的比率混合。可用的聚结物可具有大约50毫克至大约5，000毫克，最优选大约200毫克至大约 1，500 毫克的强度。在可获 gkiko Instruments, Inc. Tokyo, JapanWkiko TMA/SS 120C热机械分析仪上使用可获自制造商的程序测试压碎强度。应该指出，由此测得的强度受本文中所述的粒子间结晶键合的品质和程度影响。但是，聚结物的尺寸也在测得的压碎强度中发挥一定作用。通常，较大的聚结物比较小的粒子需要较多力压碎。可以使用各种药物活性剂。合适的至少一种活性药物试剂包括，但不限于，抗胆碱能药、皮质类固醇、长效β激动剂、短效β激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂和其中两种或更多种的组合。合适的药物试剂可用于预防或治疗呼吸道疾病、炎症或阻塞性气道疾病。此类疾病的实例包括哮喘或慢性阻塞性肺病。合适的抗胆碱能药包括(R)-3_[2-羟基-2，2_( 二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-1[2-(苯基)乙基]-l-aZ0niabiCyCl0[2.2.2]辛烷、格隆溴铵、异丙托溴铵、氧托溴铵、甲基硝酸阿托品、硫酸阿托品、异丙托、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲基东莨菪碱、溴甲后马托品、天仙子胺、isopriopramide、奥芬那君、苯扎氯胺、噻托溴铵、 GSK202405、上述任何一种的独立异构体或上述任何一种的可药用盐或水合物或上述两种或更多种的组合。合适的皮质类固醇包括糠酸莫米松；二丙酸倍氯米松；布地奈德；氟替卡松；地塞米松；氟尼缩松；曲安奈德；(22R) -6 α，9 α - 二氟-11 β，21- 二羟基-16 α，17 α -丙基亚甲二氧基-4-孕烯-3，20- 二酮、替泼尼旦、GSK685698、GSK799943或上述任何一种的可药用盐或水合物或上述两种或更多种的组合。合适的长效β激动剂包括卡莫特罗、茚达特罗、ΤΑ-2005、沙美特罗、福莫特罗或上述任何一种的可药用盐或水合物或上述两种或更多种的组合。合适的短效β激动剂包括沙丁胺醇、硫酸特布他林、比托特罗甲磺酸盐、左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗或上述任何一种的可药用盐或水合物或上述两种或更多种的组合。合适的磷酸二酯酶4抑制剂包括西洛司特、罗氟司特、替托司特、1-[[5_(1(幻_氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (I )-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯或上述任何一种的可药用盐或水合物或上述两种或更多种的组合。合适的其它APAs包括但不限于CXCR2拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂和CXCR3拮抗剂。在本发明的某些实施方案中，所述至少一种活性药物试剂包括皮质类固醇，如糠酸莫米松。糠酸莫米松是化学名为9，21_ 二氯-11(β)，17-二羟基-16(a)-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-O糠酸酯)的抗炎皮质类固醇。其几乎不可溶于水；轻微可溶于甲醇、乙醇和异丙醇；可溶于丙酮和氯仿；和易溶于四氢呋喃。其在辛醇和水之间的分配系数大于5000。莫米松可以以各种水合的结晶和对映体形式，例如以一水合物形式存在。这些化合物中的几种可以以可药用酯、盐、溶剂合物，如水合物，或此类酯或盐的溶剂合物(如果有的话)形式给药。该术语也意在涵盖外消旋混合物以及一种或多种旋光异构体。本发明的药物也可以是可吸入的蛋白质或肽，如胰岛素、干扰素、降钙素、甲状旁腺激索、粒细胞集落刺激因子等。本文所用的“药物”可以是指单一药理学活性体或任何两种或更多种的组合，可用的组合的一个实例是包括皮质类固醇和激动剂的剂型。根据本发明使用的优选活性药物试剂是糠酸莫米松。为了在肺或上和/或下气道中局部有效，活性药物试剂最好以大约10微米或更小的粒子形式递送。参见 Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory lr^ct,Health Phys.，12， 173，1966。剂型的实际给予这些治疗有效尺寸的粒子的自由粒子的能力是细粒级分。细粒级分因此是在给药过程中作为粒度低于一定阈值的药物自由粒子释放的结合药物粒子的百分比的度量。可以使用Copley Instruments (Nottingham) LTD制造的多级液体撞击器使用制造商程序测量细粒级分。根据本发明，可接受的细粒级分为至少10重量％的药物可以以在60升/分钟的流速下测得的空气动力学粒度为6. 8微米或更低的自由粒子形式供应。给药的药物量随许多因素而变，包括但不限于，年龄、性别、重量、患者病状、药物、 治疗过程、每天剂数等。对糠酸莫米松而言，每剂，即每次吸入递送的药物量通常为大约 10. 0微克至大约10，000微克。25微克、50微克、75微克、100微克、125微克、150微克、175 微克、200微克、250微克、300微克、400微克和/或500微克的剂量是优选的。本发明的固体粘合剂可以是以与前述活性药物试剂的粒子尺寸大致一致的粒度提供或可减至该粒度的任何物质。例如，优选提供具有至少80% ^ 5微米和至少95% ^ 10微米(通过体积分布测得)的粒子的糠酸莫米松无水USP的聚结物。提供具有至少60% (5微米，至少90%小于10微米和至少95% ( 20微米的粒子的固体粘合剂，如无水乳糖 NF。两者的平均粒度大致相同并小于10微米。合适的固体粘合剂包括多羟基醛、多羟基酮和氨基酸。优选的多羟基醛和多羟基酮是水合和无水糖，包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、甘露糖醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、它们的衍生物等。特别可用的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、甜菜碱和赖氨酸。除非文中清楚地另行指明，百分比在重量基础上表示。说明书或权利要求中的任何具体药物的提及意在不仅包括基础药物，还包括该药物的可药用盐、酯、水合物和其它形式。在提到药物的特定盐或其它形式时，预计可代之以其它盐或形式。
实施例聚结物包括赋形剂，如无水乳糖NF (获自Kerry Biosciences, Hoffman Estates IL)。硬脂酸镁(Peter Greven, Bad Munstereifel, Germany)和胶态二氧化硅 (CAB-O-SIL , Cabot Corporation, Boston, MA)用作所述至少一种另外的功能赋形剂。 硬脂酸镁的比表面积为8平方米/克和胶态二氧化硅为200平方米/克。糠酸莫米松(MF) 是此研究中所用的ΑΡΑ。使用喷身寸磨机(Micron Master, The Jet Pulverizer Co. , Inc, Moorestown, NJ)内部进行药物和乳糖的微粉化。微粉化APA (活性药物试剂)和微粉化乳糖的平均粒度(Dv5tl)分别为 1. 1 和 2. 0 微米。使用 HEL0S (Sympatec Inc.，Clausthal-Zellerfeld, Germany)激光衍射系统进行微粉化材料的粒度测量。聚结物制备
在配有加强棒的 V-掺合机(Patterson-Kelley Co. , East Stroudsburg, PA)中掺合药物和赋形剂以提供高剪切混合。以大约15% w/w的APA浓度掺合APA (或药物)和乳糖。 作为对照，配制仅含APA和乳糖的典型批料。在将添加剂掺入该掺合物时，调节乳糖的浓度以使该掺合物中的药物比率不变。将各掺合物混合大约10分钟，启动加强棒几分钟。为了测量掺合次序的影响，将硬脂酸镁先与药物或乳糖掺合，或在掺合APA和乳糖后最后掺合。 在预掺合添加剂时，用加强棒进行另外的几分钟预掺合步骤。使用US6503537中描述的方法将该掺合物配制成自由流动的聚结物。将该聚结物装填到设计成将聚结物打碎成在吸入过程中在可吸入范围内的粒子的khering-Plough，s TWISTHALER 装置中。
聚结物粒度
使用配有能够测量0. 5至1770微米粒度的R6透镜的HEL0S 通过激光衍射测量聚结物粒度分布。由向水平面振动以助于使经过激光器的聚结物泻落的VIBRI (Sympatec Inc. , Clausthal-Zellerfeld, Germany)进给器进给 GRADIS (Sympatec Inc., Clausthal-Ze 11 erf eld, Germany)下降轴(fall shaft)。空气动力学粒度分布
使用玻璃喉管、预分离器、七个冲击板和过滤器的安德森级联冲击器(ACI)测定装在 Twisthaler 器中的聚结物的空气动力学粒度。以60毫升/分钟流速进行使用来自三个吸入器的第一次配给剂量的测量。使用HPLC检测各冲击板(包括冲击器的铸件)上所含的药物含量。用于ACI和HPLC的试剂是甲醇、冰醋酸和纯净水。统计分析
使用JMP 软件使用Anova (Dunnett post hoc)试验进行所有统计分析，其中p<0. 05 表明显著性。结果和论述
聚结物粒度
通过激光衍射分析聚结物粒度分布以确定添加剂是否影响聚结物的形成和粒度。不含任何另外的功能赋形剂的批料的平均体积直径为485.0 士 23. 2微米。含有硬脂酸镁 (MgSt)的制剂的聚结物粒度与不使用添加剂的典型批料相比没有明显差异(图1)。此外， 没有发现硬脂酸镁的浓度和添加次序影响聚结物形成。对所有Mg^批料而言，平均粒度的范围为450. 8微米至512. 4微米。数据证实，这一研究中所用的硬脂酸镁的含量不改变本体(bulk)聚结物的粒度。


本发明的若干实施方案提供适用于基于聚结物的干粉吸入器的聚结物，其包含至少一种活性药物试剂、至少一种另外的功能赋形剂和至少一种赋形剂，如粘合剂。可用的至少一种另外的功能赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、蔗糖硬脂酸酯、L-亮氨酸及其组合。