专利名称：含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物的制作方法含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物技术领域本发明属于药物组合物，具体涉及含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物， 及其相应的脂质体、类脂囊泡和固体脂质纳米粒剂型。在人类与疾病抗争的历史中，细菌感染一直都是导致人类死亡的第一大杀手，随 着人们应用越来越多抗生素治疗疾病的同时，也锻炼了细菌的耐药能力，于是随着抗生素 的滥用以及病原性细菌的快速进化，临床上已经出现了越来越多的耐药菌株，特别是对多 种抗生素都有抗性的菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌 (PRSP)，以至近来发现的“超级细菌”，人们面对这类致病菌的快速感染率往往显得束手无 策。另外，随着临床上耐万古霉素的革兰氏阳性菌的逐渐增多，万古霉素等糖肽类的抗生素 一直以来被作为抗耐药菌的最后防线的地位也变得岌岌可危。于是，寻求并且开发一些结 构新颖、活性显著的新型抗耐药菌的药物已经成为新药研究的热点和难点。诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活 性的新型抗耐药菌药物，他是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员(参见 J. Antibiot. 2003，26 :232 M2)。诺卡沙星具有独特的化学结构，通过与核糖体50S大 亚基的23S rRNA以及Lll蛋白形成复合物，从而影响Lll蛋白质的构象转化，进而抑制蛋 白质的合成而达到强大的杀菌作用(参见Nat Prod Rep, 1999,16 (2) :249 沈3)。诺卡 沙星作为最新发现的硫肽类抗生素，在低于yg/ml的水平便对绝大多数革兰氏阳性菌特 别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(rasp)、耐万古霉素的 肠球菌(VRE)以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性(参见J. Antibiot. 2003， 56 :2 231)，并且有报道指出诺卡沙星由于其具有独特的二甲氨基糖环残基，从而对 金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈现出了显著的治愈效果(参见=Antimicrob Agents Chemother,2004，48(10) :3697 3701)。作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强疏 水性多环结构，导致其极差的水溶性，从而限制了其药用价值。为了改善诺卡沙星的水溶 性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生物修饰改 造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功(参见J Org Chem,2002, 67(24) :8699 8702 ;J Nat Prod,2005,68(4) :550 553 ；Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(14) :3743 3746)。于是，寻找更有效提高诺卡沙星水溶性的方法，对增强其开发前景 和临床应用具有重要的价值和意义。脂质体由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜的双分子层结构，难溶性药物可溶 解于磷脂双分子层的夹层中，可以动态增加难溶性药物的溶解度。脂质体具有良好的组织 相容性、细胞亲和性、靶向性和和缓释性，因此广泛应用于难溶性药物的增溶、缓控释以及 靶向制剂，并已有很多的成功案例(参见Int J Pharm，2006，308 (1-2) :140-148 ;J Drug Target, 2008,16(5) :357-365 ；中国专利申请号 02153385. 7 ；专利号为 02100554. 0 的中国发明专利；专利号为98802737. 2的中国发明专利)。类脂囊泡是将普通脂质体进行改良而得到的新型药物载体，相比于普通脂质体， 类脂囊泡的载体材料不含磷脂，因而避免了磷脂的降解，使得制剂较为稳定，工艺简化， 成本降低。同时，类脂囊泡还具有缓控性、毒性低能特性，因而已经作为多种药物的载体 被国内外研究者青睐(参见Langmuir，2005，21(M) :11034-11039 ；Int J Pharm, 2005, 306(1) 71-82 ；Drug Delivery, 2003,10(4) :251-262 ；申请号为 200880016069. 6 的中国发 明专利申请公开说明书；申请号为200710157581. X的中国发明专利申请公开说明书；申请 号为200910012314. 2的中国发明专利申请公开说明书)。固体脂质纳米粒(SLN)是一种纳米级的给药系统，他兼具了聚合物纳米粒的高稳 定性和脂质体的低毒性，是目前极具发展前景的新型药物载体(参见Adv Drug Del Rev, 2004,56(1) :1257-1272 ；Recent Pat Drug Deliv Form μ 1,2008,2(2) :120_35)。鉴于 SLN良好的生理相容性、可降解性、控释性和靶向性，越来越多药物的SLN制剂得到开发和 应用(参见 J Microencapsy 1，2001，18 (3) :359-371 ；Int J Pharm, 1993,89 9~12 ；Int J Pharm,1999,182 59-69 ；Int J Pharm,2002, 238 :241-245)。但是目前未见关于将诺卡沙星制成脂质体、类脂囊泡制剂或固体脂质纳米粒的报道。发明内容
本发明目的是提供一种含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物，利用经济易 得的材料和配方，通过简单易行的工艺，制成临床上可用的含脂质材料的诺卡沙星药用剂 型，以增加诺卡沙星抗生素在生理溶解介质中溶解度，从而解决其低水溶性造成的应用限 制。
为达到上述目的，本发明的总体构思是以脂质材料对诺卡沙星进行包载，同时在 乳化剂、增溶剂或潜溶剂的协助下，对诺卡沙星实现增溶并使其最终可应用于临床，从而展 现其强大的抗菌活性。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种含诺卡沙星抗生素的药物组合 物，包括主药诺卡沙星和脂质材料，所述脂质材料选自磷脂或胆固醇。
进一步的技术方案中，所述含诺卡沙星抗生素的药物组合物还包含其他药用辅料 添加剂，包括防腐剂、矫味剂、止痛剂、缓冲剂、PH调节剂、润湿剂、稳定剂、促渗透剂和基质； 所述要用辅料添加剂其含量为药物组合物质量的0 % 80 %，优选0 % 20 %。
采用上述药物组合物可以制备含有诺卡沙星的脂质体、类脂囊泡制剂或固体脂质 纳米粒剂型。
具体地，本发明同时提供一种用来制备含有诺卡沙星的脂质体剂型的药物组合物 包括主药诺卡沙星、生理溶解介质和脂质材料，所述脂质材料包括磷脂和胆固醇，作为药 物载体；所述的磷脂选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷酯酰丝氨酸、磷酸二鲸蜡酯、 蛋黄磷脂或其他合成磷脂；主药诺卡沙星和磷脂的质量比为1 1 1 20;优选1 5 1 10 ；胆固醇和磷脂的质量比例为1 1 1 10，优选1 1 1 4;主药诺卡沙星 的浓度为4mg/ml 9mg/ml。
上述技术方案中，所述药物组合物中，每Iml生理溶解介质对应主药诺卡沙星0. Img以上，制成脂质体剂型后，主药诺卡沙星的含量大于其药用的最低有效剂量；优选的 技术方案中，制成脂质体剂型后，主药诺卡沙星浓度可高达约9mg/mL，同时，本领域技术人 员应理解，既然主药诺卡沙星的含量可高达约9mg/mL，那么含量小于9mg/mL也是可以实现 的。
上述技术方案中，所述诺卡沙星(英文通用名为Nocathiacin)选自诺卡沙星I、 诺卡沙星II或诺卡沙星III，所述诺卡沙星的结构通式如下所示


本发明属于药物组合物，具体涉及含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物，及其相应的脂质体、类脂囊泡和固体脂质纳米粒剂型。本发明公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括主药诺卡沙星和脂质材料，所述脂质材料选自磷脂或胆固醇。采用上述药物组合物可以制备含有诺卡沙星的脂质体、类脂囊泡制剂或固体脂质纳米粒剂型。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度，制备过程安全，所用材料经济，所用设备简单，工艺步骤少；由于诺卡沙星具有显著的抗耐药菌活性，故本发明具有重要的临床应用价值。