含有凋亡促进剂的固态分散体制作方法_E.A.施米特专利（凋亡,促进剂,固态）-早鸽网

含有凋亡促进剂的固态分散体制作方法

专利名称

含有凋亡促进剂的固态分散体制作方法
发明者

E.A.施米特, 童平, K.希姆斯特拉, C.M.费希尔, 吴淮亮, J.M.米勒, Y.李, J.S.拉丰泰恩
公开日

2012年11月28日
申请日期

2010年6月8日
优先权日

2009年6月8日
申请人

雅培制药有限公司
文档编号

A61K9/00GK102802607SQ201080035123
关键字

凋亡促进剂固态分散制作含有
权利要求

1.一种固态分散体，其包含分散在固体基质中的基本上非结晶形式的式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物2.权利要求I的固态分散体，其中所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物3.权利要求I的固态分散体，其中所述式I的化合物是ABT-263游离碱或ABT-263二HCl4.权利要求2或权利要求3的固态分散体，其中所述化合物以按重量计约5%-约.40%的ABT-263游离碱当量量存在5.权利要求1-4中任一项的固态分散体，其中所述至少一种聚合载体以按重量计约.40% -约85%的量存在，并且所述至少一种表面活性剂以按重量计约5% -约20%的量存在6.权利要求1-5中任一项的固态分散体,其中所述至少一种聚合载体选自N-乙烯内酰胺的同聚物和共聚物、纤维素酯、纤维素醚、高分子量聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖及其混合物7.权利要求1-5中任一项的固态分散体，其中所述至少一种聚合载体选自共聚维酮、聚维酮、HPMC-AS及其混合物8.权利要求1-7中任一项的固态分散体，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型的9.权利要求1-7中任一项的固态分散体，其中所述至少一种表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、a -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物10.一种用于制备固态分散体的方法，其包括 (a)于合适溶剂中溶解活性药物成分(API)，所述活性药物成分包含(i)式I的化合物或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物11.权利要求10的方法，其中所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物12.权利要求10或权利要求11的方法，其中所述API包括盐形式的式I的化合物；并且所述方法进一步包括在去除所述溶剂前将所述盐形式转换为游离碱形式13.权利要求12的方法，其中所述转换包括碱的添加14.权利要求12或权利要求13的方法，其中在加入所述至少一种聚合载体和所述至少一种表面活性剂前，将所述盐形式溶解于所述溶剂中并且在其中转换为所述游离碱形式15.权利要求12-14中任一项的方法，其进一步包括在去除所述溶剂前萃取所述转换的盐副产物16.权利要求10-15中任一项的方法，其中所述溶剂在热和/或真空下去除17.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述溶剂包含甲醇、乙醇或丙酮18.—种可口服递送的药物剂型，其包含权利要求1-9中任一项的固态分散体19.权利要求1-9中任一项的固态分散体在治疗特征在于凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病中的用途，所述治疗通过给具有所述疾病的受试者口服施用治疗有效量的所述固态分散体实施20.权利要求19的用途，其中所述疾病是瘤性疾病21.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病选自癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞(肝脏和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、何杰金氏病、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及其组合22.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病是淋巴样恶性肿瘤23.权利要求22的用途，其中所述淋巴样恶性肿瘤是非何杰金氏淋巴瘤24.权利要求20的用途，其中所述瘤性疾病是慢性淋巴细胞白血病或急性淋巴细胞白血病25.权利要求19-24中任一项的用途，其中在施用的所述固态分散体中的所述式I的化合物是ABT-263或其药学可接受的盐、药物前体、药物前体的盐或代谢产物，并且其中所述固态分散体以约50 -约500 mg ABT-263游离碱当量/天的剂量、以约3小时-约7天的平均治疗间隔施用26.权利要求25的用途，其中所述组合物以约200 -约400 mg ABT-263游离碱当量/天的剂量每天施用一次
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：含有凋亡促进剂的固态分散体的制作方法含有凋亡促进剂的固态分散体本申请要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185，105的优先权权益。交叉参考对含有与本申请相关的主题的下述共提交的美国申请做出2010年6月8日提交的序列号12/796，000，标题为“用于Bcl-2家族抑制剂的口服施用的药物剂型(Pharmaceutical dosage form for oral administration of a Bcl-2 familyinhibitor)”，其要求于2009年6月8日提交的美国临时申请序列号61/185，130的优先权权益。上述申请各自的完整公开内容引入本文作为参考。发明领域本发明涉及含有凋亡促进剂的固态分散体，包含此类分散体的药物剂型，用于制备此类分散体和剂型的方法以及使用其用于治疗特征在于抗凋亡Bcl-2家族蛋白质超表达的疾病的方法。凋亡的逃避是癌症的标志(Hanahan & Weinberg(2000)CeU 100:57 - 70)。癌细胞必须克服通过细胞应激的连续轰击，例如DNA损伤、癌基因激活、异常细胞周期进展和将促使正常细胞经历凋亡的严苛微环境。癌细胞通过其逃避凋亡的主要方法之一是通过Bcl-2家族的抗凋亡蛋白质的上调。占据Bcl-2蛋白质的BH3结合沟槽的化合物已例如由Bruncko等人(2007)1Med. Chem. 50:641 - 662讲行描沭。这胜化合物P1包括N-(4_(4_(化-氯-(1，P -联苯基)-2-基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫烧基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯磺酰胺,也称为ABT-737,其具有下式促凋亡固态分散体包含在固体基质中分散的基本上非结晶形式的Bcl-2家族蛋白质抑制性化合物，例如ABT-263，所述固体基质包含(a)药学可接受的水溶性聚合载体和(b)药学可接受的表面活性剂。用于制备此类固态分散体的过程包括将化合物、聚合基质和表面活性剂溶解于合适溶剂中，且去除溶剂以提供固体基质，所述固体基质包含聚合载体和表面活性剂，且具有以基本上非结晶形式在其中分散的化合物。固态分散体适合于经口施用于有此需要的受试者，用于治疗特征在于一种或多种抗凋亡Bcl-2家族蛋白质的超表达的疾病，例如癌症。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利