专利名称：含有联苯乙酸的经皮吸收制剂的制作方法属于非甾体类消炎镇痛剂的联苯こ酸为芬布芬的活性代谢物，为显示出强消炎镇痛作用的药物。联苯こ酸为避免全身性副作用而经皮给药，作为外用制剂市售有凝胶剂、溶液剂、泥敷剂、硬膏剂等。联苯こ酸本身相对于各种溶剂的溶解性极低，所以到目前为止在这些外用制剂中为提高联苯こ酸的经皮吸收性而使用各种增溶剤。例如，在专利文献I中提出含有联苯こ酸的硬膏剂，其含有对联苯こ酸的溶解能力高的克罗米通作为必需成分。另外，在专利文献2中提出配合有N-甲基-2-吡咯烷酮和聚こニ醇作为增溶剂的硬膏剂。但是，在这些增溶剂中表现对皮肤具有刺激性的物质也多，而且在将这些液态成分配合于贴剂中时，往往可见因向贴剂表面的洇渗(向表面的滲出)而造成的贴剂物性的经时变化。另外，在专利文献3中提出不使用克罗米通而含有苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂、I-薄荷醇和联苯こ酸的硬膏剂。该硬膏剂为将联苯こ酸以溶融状态与微晶状态共存的半熔融状态均匀分散于粘着剂层的贴剂，但由于部分联苯こ酸以结晶状态存在，所以药物的透过性不足。此外，还进行了兼具非甾体类消炎镇痛剂的抗炎作用和局麻剂的镇痛作用的非甾体消炎镇痛剂与局麻剂的配合剂的研究。例如，在专利文献4和专利文献5中提出配合有吲哚美辛、联苯こ酸、双氯芬酸钠及洛索洛芬钠等非留体类消炎镇痛剂和利多卡因、苯佐卡因及地布卡因等局麻剂的泥敷齐U，另外在专利文献6和专利文献7中分别提出配合有非留体类消炎镇痛剂和局麻剂的胶带剂(tape agent)。但是，通常局麻剂多为碱性药物，另ー方面，以吲哚美辛或酮洛芬为首，一同配合的非留体类消炎镇痛剂多为酸性药物，所以当在贴剂中同时配合这两类药物时，其结果导致两者形成盐，相互抑制彼此的药物释放性，无法获得所需要的药效。现有技术文献 专利文献 专利文献I :日本特开平4-321624号公报 专利文献2 :日本特开2001-342130号公报 专利文献3 :日本特开2003-286162号公报 专利文献4 :日本特开2002-128699号公报 专利文献5 :国际公开W001/047559号专利文献6 :日本特开2005-145931号公报 专利文献7 :日本特开2005-145932号公报。因此，在配合有非留体类消炎镇痛剂和作为经皮吸收促进剂的局麻剂的贴剂中，需要开发不抑制彼此的药物释放性而发挥高消炎镇痛效果的经皮吸收制剂。本发明人在这样的现状下，在非留体类消炎镇痛剂中针对联苯こ酸深入研究通过配合局麻剂作为经皮吸收促进剂，不抑制彼此的药物释放性而发挥高消炎镇痛效果的经皮吸收制剂的开发。 结果发现，在选择利多卡因作为吸收促进剂，与为非甾体类消炎镇痛剂的联苯こ酸一同配合于贴剂基质中的情况下，即使实质上不配合联苯こ酸的增溶剂，也可获得均匀的含药膏体，获得显示出高的主药释放性的含有联苯こ酸的经皮吸收制剂，与此同时形成不损害作为局麻剂的利多卡因的经皮吸收性而兼具优异的镇痛、抗炎作用的经皮吸收制齐U，从而完成本发明。
发明所要解决的课题 因此，本发明的第一课题在于提供解决上述现有问题点，即使在最終制剂中实质上不含有联苯こ酸的增溶剂，也显示出联苯こ酸的高释放性的含有联苯こ酸的经皮吸收贴剂。另外，本发明的第二课题在于提供在配合有局麻剂和属于非留体类消炎镇痛剂的联苯こ酸的贴剂中，可不损害局麻剂的释放性而显示出非留体类消炎镇痛剂优异的释放性的贴剂。解决课题的手段 作为其基本形态，解决上述课题的本发明为含有联苯こ酸的经皮吸收贴剂，其特征在于含有作为有效成分的联苯こ酸和作为吸收促进剂的利多卡因或其药学上可容许的盐而成。更具体而言，本发明为含有联苯こ酸的经皮吸收贴剂，其中联苯こ酸的含量相对于含药膏体总重量为0. f 10%重量，利多卡因或其药学上可容许的盐的含量相对于含药膏体总重量为0. 01 20%重量。其中，本发明为含有联苯こ酸的经皮吸收贴剂，其中贴剂基质为橡胶类高分子，该橡胶类高分子为苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物。另外，本发明从其它观点出发还为上述各种含有联苯こ酸的经皮吸收制剂，其特征为，在最終制剂中实质上不含有联苯こ酸的增溶剤。发明的效果 根据本发明，可提供含有联苯こ酸的经皮吸收贴剂，其特征在于含有作为消炎镇痛剂成分的联苯こ酸和作为吸收促进剂的利多卡因或其药学上可容许的盐而成。特别是本发明通过在贴剂基质中组合作为联苯こ酸的吸收促进剂的利多卡因或其药学上可容许的盐，可提供即使实质上不配合联苯こ酸的增溶剂，也可使联苯こ酸在膏体组合物中均匀地含有，发挥联苯こ酸的高释放性，与此同时不降低作为局麻剂的利多卡因的经皮吸收性而发挥优异的镇痛 抗炎效果的经皮吸收制剂。由下述试验例的结果可知，因配合该利多卡因而产生的吸收促进效果即使在消炎镇痛剂中也仅对联苯こ酸具有特异性，因此在可提供作为含有在临床上极有用的联苯こ酸的经皮吸收制剂的贴剂方面，本发明在医疗上的效果极大。


[图I]示出以试验例I的比较研究⑴为基础，与联苯こ酸有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。[图2]示出以试验例I的比较研究⑴为基础，与利多卡因有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。[图3]示出以试验例I的比较研究⑵为基础，与比较例的酮洛芬有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。[图4]示出以试验例I的比较研究⑵为基础，与利多卡因有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。

[图5]示出以试验例I的比较研究(3)为基础，与比较例的吲哚美辛有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。[图6]示出以试验例I的比较研究(3)为基础，与利多卡因有关的体外大鼠透皮性试验结果的图。

ドケミ力ル社)制)，Eudragit (オイドラギッ卜)系列(樋ロ商会)等。此外，作为硅酮类高分子的具体实例，可列举出聚有机硅氧烷等硅酮橡胶。此类疏水性高分子也可混合2种以上使用，考虑到粘着剂层的形成和充分的药物透过性，这些高分子基于全部组成的质量的配合量为5 80%重量，优选为1(T70%重量，进ー步优选为10 50%重量。在作为本发明所提供的经皮吸收制剂的贴剂中的粘着剂组合物中也可含有增塑齐U。作为能够使用的增塑剂，可列举出石油类油(例如液体石蜡等链烷烃类操作油、环烷烃类操作油、芳族类操作油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物油(例如橄榄油、山茶油、妥尔油、花生油、蓖麻油等)、硅油、ニ元酸酯(例如邻苯ニ甲酸ニ丁酷、邻苯ニ甲酸ニ辛酯等)、液态橡胶(例如聚丁烯、液态异戊ニ烯橡胶等)、液态脂肪酸酯类(例如肉豆蘧酸异丙酷、月桂酸己酷、癸ニ酸ニこ酷、癸ニ酸ニ异丙酯等)等。特别优选液体石蜡。这些成分也可混合2种以上使用，考虑到維持作为贴剂的充分的凝聚力，此类增塑剂基于粘着剂层全部组成的配合量合计为广70%重量，优选为10飞0%重量，进ー步优选为10 50%重量。本发明的粘着剂层中，为调整制剂的粘附力，优选配合增粘树脂。作为所能够使用的增粘树脂，可列举出松香衍生物(例如松香、松香甘油酷、氢化松香、氢化松香甘油酷、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如Alcon (アルコン)P100，荒川化学エ业)、脂肪族类烃树脂(例如Quintone (クイントン)Bl7O,日本ゼオン)、萜烯树脂(例如Clearon (クリアロン)P-125，ヤスハラケミカル)、马来酸树脂等。考虑到作为贴剂的充分粘附カ和剥离时对皮肤的刺激性，此类增粘树脂基于粘着剂组合物全部组成的配合量可为5 70%重量、优选5 60%重量、进ー步优选10飞0%重量。另外，可根据需要使用抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剤、紫外线吸收剂，作为抗氧化剂，优选生育酚及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酷、去甲ニ氢愈创木酸、ニ丁基羟基甲苯(以下称BHT)、丁基羟基茴香醚等。作为填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。作为交联剂，优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂，异氰酸酯化合物，封端异氰酸酯化合物，有机类交联剂，金属或金属化合物等无机类交联剂。作为防腐剤，优选对羟基苯甲酸こ酷、对羟基苯甲酸丙酷、对羟基苯甲酸丁酯等尼泊金酸酯(paraben)。作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、氨基酸类化合物、ニIS烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物等。这类抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剤、紫外线吸收剂可基于制剂粘着剂层的全部组成的质量，以10%重量以下、优选5%重量以下、进ー步优选2%重量以下进行配合。作为具有上述组成的本发明经皮吸收制剂的贴剂可通过任意方法制备。例如，将含有药物的基质成分热熔，涂布于剥离膜或支持体上，然后与支持体或剥离膜粘贴而获得本制剂的方法，通常称为热熔法；或者，将含有药物的基质成分溶于甲苯、己烷、醋酸こ酯和N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂，伸展涂布于剥离膜或支持体上，干燥除去溶剤，然后与支持体或剥离膜粘贴而获得本制剂的方法，通常称为溶剂法。作为本发明所提供的外用经皮制剂的贴剂中的粘着剂层厚度无特殊限定，但通常为500 ii m以下，优选为20^300 u m。在作为本发明经皮吸收制剂的贴剂的支持体中，可使用伸縮性或非伸缩性的支持体。例如可选自布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸こ烯酯、聚偏ニ氯こ烯、聚こ烯、聚对苯ニ甲酸こニ醇酯(以下简称PET)、铝片等或它们的复合材料。另外，剥离膜若保护粘着剂层而不便主药成分变质，直至使经皮吸收制剂的贴剂适用于皮肤，并且为了可容易剥离而进行了硅涂布(silicon coat)，则无特殊限定，但作为其具体实例，可列举出对聚こ烯膜、PET膜或聚丙烯膜进行硅涂布而成的剥离膜。
实施例以下示出本发明的实施例、制剂例和试验例，对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例、制剂例的限定，在不偏离本发明的技术思想的范围内可进行各种变更。需说明的是，在以下记载中％只要无特殊说明均指％重量。实施例I :配合有联苯こ酸/利多卡因的制剂 制备配合有联苯こ酸和利多卡因两者的外用贴剂。(处方)


含有联苯乙酸的经皮吸收制剂，其为尽管在最终制剂中实质上不含有联苯乙酸的增溶剂，也显示出联苯乙酸的高释放性的含有联苯乙酸的经皮吸收制剂，其提供如下贴剂在配合有利多卡因和联苯乙酸的贴剂中，可不损害利多卡因的释放性而显示出联苯乙酸的释放性；所述含有联苯乙酸的经皮吸收贴剂的特征在于，含有作为有效成分的联苯乙酸和作为吸收促进剂的利多卡因或其药学上可容许的盐而成，特别是在所述含有联苯乙酸的经皮吸收贴剂中，联苯乙酸的含量相对于含药膏体总重量为0.1~10%重量，利多卡因或其药学上可容许的盐的含量相对于含药膏体总重量为0.01~20%重量。