专利名称：用于治疗肾阳虚的中药制剂及其制法的制作方法 肾阳虚是临床常见病，给患者带来很大痛苦，严重影响其身心健康和工作、生活。2004年5月26日中国专利公报公开了名称为“一种治疗骨质疏松症的中药及其制备方法”、公开号为1498629的专利申请，中药是由玄驹15-25％，碎补10-20％，淫羊藿10-20％，续断5-15％，人参5-15％，川芎5-15％，生牡蛎1-5％，怀牛膝5-15％配制而成，可滋补肝肾、益气活血、强筋壮骨，但主治为骨质疏松症。
本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗肾阳虚的中药制剂及其制法。本发明技术方案是这样实现的按照重量组分计算，制成该中药制剂有效成分的原料为玄驹50-150g、淫羊藿150-450g、枸杞子150-450g、蛇床子150-450g。优选玄驹100g、淫羊藿300g、枸杞子300g、蛇床子300g。本发明中药制剂具有温肾、壮阳、益精的作用。适用于肾阳虚型阳痿，症见阳痿不举，举而不坚，少腹阴器发凉，精冷滑泻，神疲乏力，腰膝酸软，性欲低下，以及功能性阳痿见于上述症状者。本发明中药制剂可以是药剂学上可接受的剂型，包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂等，优选口服液体制剂。将玄驹分别用水、乙醇提取后混合；蛇床子用乙醇提取；淫羊藿和枸杞子分别加水煎煮；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并后醇沉，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并后浓缩，最后加入适当辅料，分别制备成不同的制剂。本发明中的辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。
本发明口服液体制剂的制备方法将玄驹粉碎成粗粉，分别用水、乙醇浸渍，合并上清液，滤过；蛇床子用乙醇浸，渍合并上清液，滤过；淫羊藿加水煎煮，合并煎液，滤过；枸杞子加水煎煮，合并煎液，滤过；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，静置，取上清液，减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并，浓缩，加入蜂蜜0.5-2.3g及适量防腐剂、矫味剂等，调节pH值，加水，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得口服液体制剂。优选将玄驹粉碎成粗粉，分别用水、乙醇浸渍三次，每次水浸一天，醇浸三天，回收乙醇后，合并上清液，滤过；蛇床子用乙醇浸渍三次，每次三天，合并上清液，滤过；淫羊藿加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过；枸杞子加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，使含醇量为40％，静置使沉淀，取上清液，减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并，浓缩至40℃相对密度为1.07～1.08，加入蜂蜜1.12g及适量防腐剂、矫味剂等，调节pH值至3.5-5.5，用水调整总量至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得口服液体制剂。
中医理论认为肾为先天之本，水火之脏，内藏元阴元阳。肾主藏精，为人体生长、发育、生殖之原；肾主骨、生髓，肾气旺盛则骨坚、齿固、脑充、发荣、精力充沛。肾气虚弱，封藏无权，固摄失司，引起滑精、早泄、阳痿、不育、小便失禁；肾精亏乏，不能充骨，不能荣脑，则骨脆、齿摇、脑空、精神疲惫、未老先衰。
本发明以黑蚂蚁补肾壮阳，益气养血，荣筋坚骨、祛瘀通络为主。辅以淫羊藿、枸杞子、蛇床子补肾壮阳，滋肾益精，阴阳并补，以加强黑蚂蚁补肾助阳、益气养血之功。主辅配伍，相得益彰，有显著的温肾阳、补肾阴、扶正气、固本元、抗衰老、消疲劳的功效，适应于肾虚阳痿、滑精、精冷、早泄、不育等症。
其中玄驹无毒、性温、可大剂入方，且阴阳双补，既壮肾之阳气，又补体之阴血，实为补肾之精气的良药；而其益气之功不仅推动血的运行，达祛瘀通络之力，又能补正气之虚；使机体正气存内，邪不可干；为君药。淫羊藿性温、与玄驹合力温补肾阳，不仅使补肾壮阳的效果更佳，并起强壮筋骨之功；为臣药。枸杞子为佐药，性平，为补阴之佳品，使机体阴阳平衡，补肾效果更胜一筹，同时兼有滋阴养血、养肝明目、滋阴润肺等多种功效，可加强对一些兼征的治疗效果。蛇床子是辛温助阳之品，且归经之力较大，为使药。
组方筛选试验(一)筛选玄驹的最佳制备方法将玄驹制备成以下二种应用液进行小白鼠药效动物试验。
1、玄驹匀浆(相当于蚁粉)；小白鼠20只，以10％玄驹匀浆灌胃，0.3ml/次，1/日，用药28天。
2、醇、水提取液混合物(简称玄驹浸液组)；小白鼠20只，以10％玄驹浸液灌胃，0.3ml/次，1/日，用药28天。
3、生理盐水对照组；小白鼠20只，以生理盐水灌胃，0.3ml/次，1/日，用药28天。
评价指标选分泌雄性激素的睾丸间质细胞、血睾酮水平及曲细精管直径为评价指标，结果见表1。
表1 不同制备方法的药效比较结果

结果表明各项指标玄驹浸液组效果最好。所以选用玄驹醇、水提取混合物入方，进行配方筛选试验(二)筛选复方配方试验1、选用L-8(4×24)正交表进行正交试验设计。正交表见表2、3。在传统方剂的基础上，拟在4种药物组成的配方中，筛选出配方的最佳剂量。
表2 试验因素与水平设计表

注水平1以人6g/日计；水平2以人9g/日计。人用量为20ml/日。
表3 配方剂量L-8(4×24)正交设计表

来自《常用数理统计方法》P226表4 《药理试验方法学》关于人、鼠剂量换算关系的参考数值

注将小鼠日剂量溶于0.3ml中灌胃给药，按此容积设计小鼠应用液如表5。
表5 正交法配方剂量筛选小鼠应用液设计(g％)

2、药物提取制备玄驹粉碎成粉状，分别提取其水溶性成分和脂溶性成分，混合物称蚁提取液(简称蚁液)。
其它各味中药成分均按照药典和《中药制剂学》所规定的方法进行提取制备。
3、动物与分组由军事医学科学院动物室购入体重18-22g昆明种小白鼠180只，每个复方各90只，均为雄性，随机分9组，每组20只。
4、投药方式与时间日量浓缩至0.3ml内，灌胃给药，每日一次，6天/周，共用药4周。
5、观察指标(1)血清睾酮(T)，雌二醇(E2)水平分析(放免法)(2)性腺、性器官重量(3)睾丸切片曲细精管直径测量与间质细胞计数(4)体重增重率与自然死亡率分析6、结果(1)试验小白鼠血清性激素结果，见表6。
表6 筛选实验小白鼠血清T、E2水平(X±S)

(2)用药前后试验小鼠体重变化，见表7。
表7 用药后体重、睾丸重、睾丸/体重比值结果(X±S)

(3)用药后试验小鼠体重、睾丸重量以及睾丸/体重，见表8。
表8 用药后体重、睾丸重、睾丸/体重比值结果(X±S)

(4)曲细精管直径与间质细胞计数结果见表9、10。
表9 筛选试验小白鼠曲细精管直径um(X±S)

※与IX组比较结果表10 筛选试验小鼠睾丸切片间质细胞数(X±S)

※与IX组比较结果(5)自然死亡率分析见表11。
(6)各项指标综合积分分析，见表11。
表11 八项指标综合积分

▲选用V组方，进行正式药效学试验。
试验结果表明，在被筛选的8个复方配方组中，V组效果最好，但出现口唇红肿，溃烂等现象，提示配方中补阳药量过盛。故将V组配方中的蛇床子剂量酌情减少1/3，即由每日9克减至6克(称为复方2号方)，再次进行药效试验。
(三)比较两个配方主要效果试验，确定最佳组方将药效试验筛选出的配方称为“复方1号”，与改变剂量的“复方2号”再次进行药效试验，比较其效果和观察其副作用，筛选出最佳组方。
方法选用180-200g体重的雄性大白鼠，每组20只，灌胃给药1次/日，0.7ml/次，用药四周，检测结果见表12。
表12 两配方效果比较

注与生理盐水组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01结果再次进行的药效学试验表明复方2号配方药效好，而且未出现口唇红肿、溃烂等现象，故选复方2号为最佳配方。
(四)结论1、从本阶段试验结果可见所含本发明量为1、5、10、20％的四个水平中，以10％的效果最明显。
2、复方配方中，反映性腺内分泌功能的三项指标(睾丸重量、激素水平、间质细胞计数)均显示V组配方作用明显(均为第一)。八项指标综合积分也反映V组配方较好。故以第V组配方作为最佳配方(玄驹10％，淫羊藿30％，蛇床子45％、枸杞子30％)。但在进行正式药效试验中发现被试动物出现口唇红肿，溃烂等现象，提示配方中补阳药量过盛。故将V组配方中的蛇床子剂量酌情减少1/3，即由每日9克减至6克(称为复方2号方)。
3、再次进行的药效试验证明复方2号配方不但药效好，而且未出现口唇红肿、溃烂等现象热盛现象。故选复方2号为最佳配方(玄驹10％，淫羊藿30％，蛇床子30％、枸杞子30％)。以此配方进行正式药效学试验研究。
主要药效学总结一、对生殖系统主要药效学试验共做了以下试验1、雄性动物睾丸重，睾丸/体重比值，雌性动物子宫重、卵巢重、及卵巢/体重比值，子宫/体重比值；2、雄性动物睾丸间质细胞计数及曲精管直径测量；3、睾丸精原细胞、精母细胞、间质细胞形态活跃程度的变化；4、雌性大鼠卵巢、子宫病理组织学检查；5、性腺超微形态观察睾丸间质细胞、曲细精管、卵巢；6、大鼠血清性激素水平测定。
结果表明本发明具有显著促进性腺内分泌功能的作用，尤其对雄性动物效果更加明显。表现为睾丸重量增加显著，睾丸间质细胞数量增多及曲细精管直径增大。血清性激素检测结果与组织形态学所见相符合。
二、本发明补肾、壮阳药效学研究(一)、壮阳试验实验结果表明一定剂量本发明能提高去势大鼠阴茎对外部刺激的兴奋性，在局部微量电刺激作用下，动物阴茎勃起潜伏期明显缩短(P＜0.01和0.05)。
(二)、交配试验试验结果表明给予不同剂量本发明14天后，雄性交配能力明显增强。表现为合笼后扑捉雌鼠潜伏期及射精潜伏期明显缩短，20分钟内完成的扑捉及射精次数明显增加，特别大剂量组达到100％。
(三)、对肾虚动物的药效试验试验结果表明应用本发明的肾虚动物(去势大鼠)各生殖器官重量与脏器指数均高于去势模型组，其中大剂量组更为明显(P＜0.01>，说明该口服液具有一定补肾壮阳作用。
(四)、对幼年雄鼠睾丸发育的影响实验结果表明应用不同剂量本发明，睾丸重量与脏器指数均高于正常对照组，且具有显著差异(P＜0.01或0.05>，从而证明本发明具有促进幼年大鼠睾丸发育的作用。

本发明实施例1玄驹50g、淫羊藿450g、枸杞子150g、蛇床子450g。
将玄驹分别用水、乙醇提取后混合；蛇床子用乙醇提取；淫羊藿和枸杞子分别加水煎煮；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并后醇沉，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并后浓缩，加入蔗糖适量，喷雾干燥，得颗粒剂。
本发明实施例2玄驹150g、淫羊藿150g、枸杞子450g、蛇床子150g。
将玄驹粉碎成粗粉，分别用水、乙醇浸渍，合并上清液，滤过；蛇床子用乙醇浸，渍合并上清液，滤过；淫羊藿加水煎煮，合并煎液，滤过；枸杞子加水煎煮，合并煎液，滤过；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，静置，取上清液，减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并，浓缩，加入蜂蜜0.8g及适量防腐剂、矫味剂等，调节pH值，加水，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得口服液体制剂。
本发明实施例3玄驹100g、淫羊藿300g、枸杞子300g、蛇床子300g。
将玄驹粉碎成粗粉，分别用水、乙醇浸渍三次，每次水浸一天，醇浸三天，回收乙醇后，合并上清液，滤过；蛇床子用乙醇浸渍三次，每次三天，合并上清液，滤过；淫羊藿加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过；枸杞子加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过；淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，使含醇量为40％，静置使沉淀，取上清液，减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并，浓缩至40℃相对密度为1.07～1.08，加入蜂蜜1.12g及适量防腐剂、矫味剂等，调节pH值至3.5-5.5，用水调整总量至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。口服，一次10ml，一日2次。
本发明实施例4玄驹75g、淫羊藿375g、枸杞子225g、蛇床子375g。
将玄驹粉碎成粗粉，依次分别用水、乙醇浸渍三次，每次水浸一天，醇浸三天，回收乙醇后，合并上清液，滤过。蛇床子用乙醇浸渍三次，每次三天，合并上清液，滤过。淫羊藿加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过。杞子加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过。淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，使含醇量为40％，静置使沉淀，取上清液减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并、加入蜂蜜249g，混匀，浓缩至相对密度1.05～1.15(65℃)，喷雾干燥，加入淀粉适量，混匀，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明实施例5玄驹125g、淫羊藿225g、枸杞子375g、蛇床子225g。
将玄驹粉碎成粗粉，依次分别用水、乙醇浸渍三次，每次水浸一天，醇浸三天，回收乙醇后，合并上清液，滤过。蛇床子用乙醇浸渍三次，每次三天，合并上清液，滤过。淫羊藿加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过。杞子加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过。淫羊藿滤液与蛇床子提取液合并，加入适量乙醇，使含醇量为40％，静置使沉淀，取上清液减压回收乙醇，滤过，滤液与玄驹、枸杞子提取液合并、加入蜂蜜249g，混匀，浓缩至相对密度1.05～1.15(65℃)，喷雾干燥，加入适量淀粉和糊精，混匀，压片，即得片剂。


本发明公开了一种治疗肾阳虚的中药制剂及其制法，该中药制剂以玄驹、淫羊藿、枸杞子、蛇床子为原料制备而成；适用于肾阳虚型阳痿，症见阳痿不举，举而不坚，少腹阴器发凉，精冷滑泻，神疲乏力，腰膝酸软，性欲低下，以及功能性阳痿见于上述症状者。