专利名称：Cyp3a药物代谢的抑制的制作方法由CYP3A酶亚家族的CYP3A4和CYP3A5成员实现的氧化代谢在大量药物的消除中起主要作用，并且难以维持被这些酶快速代谢的药物的治疗上有效的血浆水平。并且，对于有些药物而言，CYP3A介导的代谢的代谢副产物是高毒性的，且可以产生严重的副作用。在人类中，CYP3A4通常是成年人肝脏和肠中的最丰富的CYP3A亚型，但是多晶型地表达的CYP3A5可能占表达CYP3A5的个体中的总肝脏CYP3A的超过50%。参见，例如，Granfors, Μ.T.等人，Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 98:79-85(2006) ; von Richter, 0.,等人，Clin.Pharmacol.Therap.75:172-183 (2004);和Lin, Y.S.等人，Mol.Pharmacol.62:162-172 (2002)。但是，由于目前不存在已知对CYP3A5特异性的底物，临床药物代谢研究通常使用已知被3A4和3A5两种亚型代谢的化合物(诸如咪达唑仑)作为CYP3A4底物，并将结果报告为归因于CYP3A4/5代谢。一种改善被CYP3A4/5快速代谢的药物的药代动力学的方案是，共同施用CYP3A4/5的抑制剂。例如，利托那韦(其最初被开发用作HIV蛋白酶抑制剂)也是一种有效的不可逆的CYP3A4/5抑制剂，且现在几乎唯一地用于被CYP3A4/5代谢的其它更有效的HIV蛋白酶抑制剂的药学增强(pharmacoenhancement)( “强化”)。还已经提出将利托那韦用于强化用于其它疾病的药物，即，实现所述药物的更大的生物利用度和/或增加的且持续的血浆浓度，所述其它疾病包括慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。参见，例如，US 6037157、US6703403,US 2007/0287664,WO 2007103934 和 W02009/038663。但是，利托那韦也是代谢其它药物的CYP酶的有效抑制剂，所述CYP酶例如CYP2D6 (就右美沙芬-O-脱甲基酶而言，IC50=2.5μΜ)和CYP2C9/10 (就甲苯磺丁脲甲基羟化酶而言，IC5tl = 8.ΟμΜ) (Kumar, G.N.,等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.277:423-431 (1996)),这会增加不希望的药物-药物相互作用的风险。因而，需要鉴别可用于改善被CYP3A4/3A5代谢的药物的药代动力学的其它更特异性的CYP3A4/3A5抑制剂。
现已令人惊讶地发现,波普瑞韦(boceprevir, BOC) (HCV NS3丝氨酸蛋白酶的一种缓慢结合的、可逆的α-酮酰胺(α-ketomide)抑制剂)也是细胞色素P450 3A4/3A5(CYP3A4/3A5)的一种强可逆抑制剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于改善被CYP3A4/3A5代谢的治疗性化合物(在下文中进一步描述)的药代动力学的方法。所述方法包括:给需要使用治疗性化合物治疗的人共同施用所述治疗性化合物和波普瑞韦或波普瑞韦相关的化合物(在下文中进一步描述)。在有些实施方案中，所述方法另外包括:在共同施用以后的一个或多个时间点处测量至少一个药代动力学参数，并将测量的参数与所述药代动力学参数的靶范围进行对比。在其它实施方案中，所述方法另外包括:如果测量的值没有落入靶范围内，则调节与所述治疗性化合物共同施用的波普瑞韦相关的化合物的剂量。在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含波普瑞韦相关的化合物的药物组合物，其用于上述方法和本 文所述的它的不同实施方案中的任一个中。本发明也提供了波普瑞韦相关的化合物(在下文中进一步描述)用于制备药物的用途，所述药物用于改善被细胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代谢的治疗性化合物(在下文中进一步描述)的药代动力学，其中所述药物包含当与所述治疗性化合物共同施用时有效地改善所述治疗性化合物的药代动力学的量的波普瑞韦相关的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种含有被细胞色素P450 3A4/3A5(CYP3A4/3A5)代谢的治疗性化合物(在下文中进一步描述)的用于治疗疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的治疗性化合物和有效地改善所述化合物的药代动力学的量的波普瑞韦或波普瑞韦相关的化合物(在下文中进一步描述)。本发明也提供了药物试剂盒，其包含至少一个剂量单位的含有被细胞色素P4503A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代谢的治疗性化合物(在下文中进一步描述)的第一药物组合物和至少一个剂量单位的含有波普瑞韦相关的化合物(在下文中进一步描述)的第二药物组合物，其中所述剂量单位一起被包装在容器中。在本发明的所有上述实施方案中，被CYP3A4/3A5代谢的治疗性化合物优选地是抗病毒剂，更优选地是抑制HIV或HCV的复制的化合物。图1A-1C解释了波普瑞韦(BOC)对CYP3A4/5 (睾酮6 β -羟基化)的抑制的[IC50]的确定。图2A-2C解释了波普瑞韦(BOC)对CYP3A4/5 (睾酮6 β -羟基化)的抑制的NAPDH-依赖性。在有(Α和B)或没有(C)NADPH预温育下进行实验。图3A-3C解释了波普瑞韦(BOC)对CYP3A4/5 (咪达唑仑Γ羟基化)的抑制的[IC50]的确定。图4A-4C解释了波普瑞韦(BOC)对CYP3A4/5 (咪达唑仑Ir -羟基化)的抑制的[Ki]的确定。图5A-5C解释了波普瑞韦(BOC)对CYP3A4/5 (咪达唑仑Γ-羟基化)的抑制的NAPDH-依赖性。在有(A和B)或没有(C)NADPH预温育下进行实验。“波普瑞韦相关的化合物”是指，处于所有它的分离形式和纯化形式的式Ia的化合
物(波普瑞韦)及其前药。因而，术语波普瑞韦相关的化合物包括式Ia的化合物的任意互
变异构体或立体异构体(例如，式Ib和式Ic的非对映异构体)、前述任一种的酯和任意药
学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。


本发明提供了使用波普瑞韦作为CYP3A4/5抑制剂来改善被细胞色素P4503A4/5(CYP3A4/5)酶代谢的治疗性化合物的药代动力学的方法、药物组合物、药物和药物试剂盒。