眼用制剂及其制造方法

哈龙·塔克路里, 肯尼斯·L·埃弗里

2012年9月12日

2010年10月26日

2009年10月26日

伊诺泰克制药公司

A61K31/7076GK102665730SQ201080048510

眼用 制剂 制造

1.一种用于局部施用的眼用制剂，包含 (a)Al激动剂细粒子的水性悬浮液， (b)表面活性剂；以及 (c)防腐剂2.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述Al激动剂的悬浮液包含小于50微米的细粒子3.根据权利要求2所述的眼用制剂，其中所述细粒子小于10微米4.根据权利要求2所述的眼用制剂，其中所述细粒子在3-7微米之间5.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述Al激动剂选自 化合物A6.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述Al激动剂是化合物A7.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、POE35以及蓖麻油8.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述防腐剂选自包括苯扎氯铵和西曲溴铵的季铵盐，三氯叔丁醇，山梨酸，硼酸以及已知当用于局部眼用产品时安全且有效的任何其他防腐剂9.根据权利要求I所述的眼用制剂，还包含渗透剂10.根据权利要求9所述的眼用制剂，其中所述渗透剂选自氯化钠和甘油11.根据权利要求I所述的眼用制剂，还包含缓冲剂12.根据权利要求11所述的眼用制剂，其中所述缓冲剂以不刺激眼睛或使眼睛不适的水平单独或组合地选自柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、以及其他药物上可接受的缓冲剂13.根据权利要求I所述的眼用制剂，还包含悬浮剂14.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述悬浮剂选自羧甲基纤维素(CMC)钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、天然树胶、以及其他药物上可接受的聚合物15.根据权利要求I所述的眼用制剂，还包含甘氨酸作为稳定剂16.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在3.0与7. 0之间17.根据权利要求16所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在约4.5与约5. 5之间18.根据权利要求17所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在约5.0与约5. 2之间19.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述Al激动剂在0.05% -5. 0% (w/v)之间20.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述表面活性剂是在0.2% -0. 5% (w/v)之间21.根据权利要求I所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述防腐剂在0.005% -0. 015% (w/v)之间22.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含成分％，w/v微粉化的Al激动剂 0.05-5.0 悬浮剂0.4-1.5 防腐剂0.005-0.015 表面活性剂0.2-0.5 缓冲剂5 mM-20 mM 甘氨酸0-0.2NaClTBD(适量至 270-330 mOsm) NaOH/HCl(pH 调节)pH3.0-7.0 ± 0.1 净化水适量至100.0023.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％，w/v微粉化的化合物A0.4 (4 mg/ml) 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 - 0.3 (7mM-14mM) 甘氨酸0-0.10NaClTBD(适量到 290-300 mOsm) NaOH/HCl(pH 调节)pH5.1 ± 0.1 净化水适量至00.0024.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％, w/v微粉化的化合物A0.4 (4 mg/ml) 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.0 NaCl0.8(适量至 290-300 mOsm) NaOH/HCl(pH 调节) pH5.1 ± 0.1 净化水适量至100.0025.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％，w/v 微粉化的化合物A2.0 (20 mg/ml) 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.1NaCl0.8(适量至 290-300 mOsm) NaOH/HCl(pH 调节)pH5.1 ± 0.1 净化水适量至100.0026.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％, w/v微粉化的化合物A0.152 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.0NaCl0.8(适量至 270-300 mOsm)NaOH/HClpH5.1±0.1 净化水适量至100.0027.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含成分％，w/v微粉化的化合物A0.30低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.0NaCl0.8(适量至 270-300 mOsm)NaOH/HClpH5.1±0.1 净化水适量至100.0028.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％，w/v 微粉化的化合物A0.61 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.0NaCl0.8(适量至 270-300 mOsm)NaOH/HClpH5.1±0.1 净化水适量至100.0029.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含 成分％, w/v 微粉化的化合物A0.91 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3柠檬酸一水合物0.15 (7 mM) 甘氨酸0.0NaCl0.8(适量至 270-300 mOsm)NaOH/HClpH5.1±0.1 净化水适量至100.0030.根据权利要求I所述的眼用制剂，包含成分％，w/v 微粉化的化合物A2.42 低粘度CMC钠0.70 苯扎氯铵0.01 聚山梨醇酯800.3 柠檬酸一水合物0.15 (7mM) 甘氨酸0.0 NaCl0.8(适量至 270-300 mOsm) NaOH/HClpH5.1±0.1净化水适量至100.0031.一种降低眼内压的方法，包括以下步骤将有效量的如权利要求I至30中任一项所述的眼用制剂施用至对象的患病的眼睛32.如权利要求31所述的方法，其中以30-50Ul滴量将所述眼用制剂给药至所述对象的患病的眼睛33.如权利要求32所述的方法，其中所述眼用制剂以每天一次或两次、每次I至2滴给药34.如权利要求31所述的方法，其中所述对象具有正常眼压性青光眼、0HT、或P0AG35.一种用于制备根据权利要求I至30中任一项所述的眼用制剂的方法，包括以下步骤 (a)将所述A1激动剂形态研磨至小于约50微米的粒度； (b)对所述研磨过的A1激动剂进行杀菌；以及(c)将所述A1激动剂的粒子无菌悬浮在包含表面活性剂和防腐剂的水性悬浮液中36.如权利要求35所述的方法，其中所述研磨过的A1激动剂通过最大值达40戈瑞(Gy)的Y辐照来进行杀菌37.如权利要求35所述的方法，包括将所述水性悬浮液的pH调节至3.0与7. 0之间的另外步骤38.如权利要求35所述的方法，包括将所述水性悬浮液的pH调节至5.1±0. I的另外步骤39.如权利要求35所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述水性悬浮液中的浓度调节至 0.05%与 5.0% (w/v)之间40.如权利要求39所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至约0.1%至约 2.0% (w/v)41.如权利要求39所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至约0.3% -约 I. 0% (w/v)42.如权利要求39所述的方法，其中所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度在l_50mg/ml之间43.如权利要求42所述的方法，其中所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度在l-20mg/ml之间

本发明提供一种包含在水性悬浮液中的Al激动剂细粒子的眼用制剂及其制造方法更具体地，本发明提供一种局部施用的眼用水性悬浮液，所述悬浮液可通过将Al激动剂细粒子悬浮在表面活性剂和防腐剂中而获得；一种使用所述制剂降低眼内压的方法以及其水性悬浮液的制造方法