专利名称：血液体外循环抗凝置换液的制作方法 体外循环及各种血液净化治疗中的抗凝是一个棘手的问题。常用的抗凝剂为肝素，及低分子肝素。这些方法有许多缺点，一是使用剂量过大可能造成出血，而剂量过小则抗凝不满意；二是肝素使用后对血小板功能，细胞免疫功能及血脂代谢都有负面影响。特别对于有出血倾向患者，是使用肝素甚至低分子肝素的禁忌症。这些患者在进行体外循环或血液净化治疗时，常使用无肝素方法。但无肝素方法很难避免凝血，常常使体外循环无法顺利进行。因此抗凝是出血患者行体外循环中的一个主要难点。血清离子钙是凝血过程中一个不可或缺的环节，而枸橼酸根络合血清中的离子钙使之降低，可达到有效抗凝，这种作用在补入足够的钙离子后即可消失。因此如果在体外循环中输入一定量的枸橼酸根，使体外循环有效抗凝，同时在外周静脉补充足够的钙离子，使体循环血清中离子钙水平正常，即能使体循环凝血功能恢复正常。枸橼酸根进入体内后很快被代谢为碳酸氢根，无残留产物。枸橼酸抗凝可达到体外循环或血滤器中有效抗凝，但又不影响整个机体凝血功能，且代谢为生理性碱基，无残留产物，是一种非常理想的体外抗凝方法。目前国外许多关于用枸橼酸抗凝的报道的方法，都是在置换液之外输入枸橼酸三钠，这种方法有很多缺陷。因为置换液中钠及碱基浓度即为生理性浓度，而另外输入枸橼酸三钠后使输入到体内的液体钠及碱基浓度明显高于机体水平。因此这些方法一方面枸橼酸三钠的使用量不能过大，由此带来抗凝效果不满意；其次，治疗时间不能维持很长，否则会造成机体高钠血症及碱中毒。
为了解决以上诸多问题，我们设计出了枸橼酸置换液配方，使枸橼酸根与置换液合二为一，成为其中的一种成分，这样总的置换液中钠离子浓度及碱基浓度都为生理浓度，解决了以往枸橼酸抗凝中易出现的高钠血症及碱中毒的问题。本发明的血液体外循环抗凝置换液其钠离子浓度必须符合生理钠浓度的范围，生理钠浓度的范围为135-145mmol/L，因此抗凝置换液成份也可以在一定范围内变化。本发明的技术方案如下一种血液体外循环抗凝置换液它由A、B和C三部分组成A部分A部分液体为含钠100-110mmol/L，含氯100-110mmol/L和含葡萄糖22mmol/L的静脉注射液，B部分B部分液体由B1或B1和B2两部分液体组成，B1液体为4-10％枸橼酸三钠溶液B2液体为5％碳酸氢钠溶液根据患者的情况B部分液体可以由B1液体组成，也可以由B1液体和B2液体共同组成，C部分C部分液体为2％葡萄糖酸钙和0.16％硫酸镁的溶液。以上所有液体都为无菌、无热源的静脉注射液。本发明的血液体外循环抗凝置换液的使用方法是根据不同的治疗需要，将不同比例的B部分液体与A部分液体混合后输入体外循环的血液中，体外循环的血液经滤器进入体内血液循环，同时补充C部分液体到体内血液循环中，保证血液体外循环的正常进行，既不出现凝血现象，也无出血并发症及各种代谢性并发症的出现。

实施例15例在我科诊断为急性肾功能衰竭(ARF)患者，不能行普通肝素抗凝的原因为肾活检术前/术后3例，咯血1例，呕血1例，肾移植术后3例，阴道出血1例。
采用血液体外循环抗凝置换液行前稀释型连续性血液滤过(CVVH)，血液体外循环抗凝液的组成为A部分A部分液体含钠105mmol/L，氯105mmol/L，葡萄糖11.1mmol/LB部分为8％枸橼酸三钠溶液以A部分4000mL，B部分180mL比例混合C部分为2％葡萄糖酸钙和0.16％硫酸镁的溶液。CVVH治疗方案如表1表1血液体外循环抗凝置换液行前稀释型CVVH血流量(ml/min)200置换液速度(ml/hr) 2000C部分补充速度(ml/hr) 86结果5例患者共行CVVH23次，总的治疗时间207小时。在整个治疗过程中，无一例患者出现出血并发症，无不适主诉。本发明的血液体外循环抗凝置换液的使用对系统凝血无影响，而显著延长滤器后凝血时间，滤器平均使用时间42.99小时。对活化凝血时间(WBACT)、血清离子钙及酸碱状况的影响见表2、3、4。
表2.CVVH治疗中WBACT变化(s)置换液输入点前置换液输入点后治疗前 116.4±55.02小时 114.3±28.2 190.9±50.9**4小时 106.8±33.5 185.0±33.5**6小时 114.2±32.2 187.2±96.0*治疗结束时 113.4±21.2注*与置换液输入点前相比，P＜0.05；**与置换液输入点前相比，P＜0.01；与治疗前相比，置换液输入点前WBACT无显著差异表3CVVH治疗中酸碱变化PH BE(mmol/L)治疗前7.382±0.038-3.26±3.872小时 7.386±0.044-2.98±3.804小时 7.385±0.014-3.23±2.756小时 7.390±0.064-2.19±2.62治疗结束时7.400±0.048-1.96±2.44注**与治疗前相比，P＜0.01
表4CVVH治疗中血清离子钙的变化(mmol/L)置换液输入前 置换液输入后治疗前1.00±0.152小时 0.910.16** 0.53±0.07##4小时 0.85±0.17**0.48±0.09##6小时 0.90±0.15* 0.37±0.03#治疗结束时0.93±0.12*注*与治疗前相比，P＜0.05；**与治疗前相比，P＜0.01#与置换液输入点前相比，P＜0.05；##与置换液输入点前相比，P＜0.01实施例26例在我科诊断为急性肾功能衰竭(ARF)患者，不能行普通肝素抗凝的原因为肾活检术前/术后1例，肾移植术后3例，阴道出血1例，外伤出血1例。采用本发明的血液体外循环抗凝置换液行前稀释型连续性血液滤过(CVVH)，血液体外循环抗凝置换液的组成为A部分A部分液体同实施例1，B部分由B1和B2液体组成，B1液体8％枸橼酸三钠，B2液体；5％碳酸氢钠溶液，以A部分4000mL，B1液体94mL，B2液体90mL混合，C部分为2％葡萄糖酸钙和0.16％硫酸镁的溶液。
因同时伴高分解代谢，需加大治疗剂量。CVVH治疗方案如表5表5血液体外循环抗凝置换液行前稀释型CVVH血流量(ml/min) 250置换液速度(ml/hr) 4000C部分(ml/hr) 120结果6例患者共行CVVH15次，总的治疗时间200小时。在整个治疗过程中，无一例患者出现出血并发症，2例次患者主诉脸面麻，血气分析提示偏碱，通过降低置换液中碱基浓度后症状消失，2例次患者主诉脚抽搐，检查提示离子钙偏低，通过增加钙的补充速度后症状缓解。血液体外循环抗凝置换液的使用对系统凝血无影响，而显著延长滤器后凝血时间，滤器平均使用时间42.99小时。对活化凝血时间(WBACT)、血清离子钙及酸碱状况的影响见表6、7、8。
表6CVVH治疗中WBACT变化(s)置换液输入点前 置换液输入点后治疗前99.5±14.82小时 97.5±19.3148.5±38.4**4小时 97.5±12.5147.5±38.4**6小时 97.5±19.3149.2±40.8**治疗结束时98.3±13.3注*与置换液输入点前相比，P＜0.05；**与置换液输入点前相比，P＜0.01；与治疗前相比，置换液输入点前WBACT无显著差异表7CVVH治疗中酸碱变化PH碱剩余(mmol/L)治疗前7.436±0.030-1.41±3.192小时 7.439±0.034-1.35±2.804小时 7.447±0.037-0.46±2.006小时 7.467±0.025** 0.05±1.93治疗结束时7.489±0.014** 1.62±1.71**注**与治疗前相比，P＜0.01
表8CVVH治疗中血清离子钙的变化(mmol/L)置换液输入点前治疗前 0.94±0.022小时 0.85±0.134小时 0.87±0.15**6小时 0.88±0.17*治疗结束时 1.01±0.23注*与治疗前相比，P＜0.05；**与治疗前相比，P＜0.01#与置换液输入点前相比，P＜0.05；##与置换液输入点前相比，P＜0.01实施例1及2证实，血液体外循环抗凝置换液行CVVH治疗能达到有效抗凝，保障体外循环的顺利进行，延长滤器的使用寿命，另一方面，并不影响全身凝血状态，因此不会加重患者的出血倾向。使用此方法，使伴出血倾向需行CVVH治疗患者的抗凝问题得到满意解决。在体外循环及血液净化中有很大的应用前景。
从实施例1及2来看，此配方非常安全，无明显的代谢性并发症出现，如碱中毒，枸橼酸中毒，及钙离子紊乱。说明枸橼酸输入速度适宜，补充钙的速度与枸橼酸输入速度达到恰当比例。与已有的枸橼酸抗凝方法相比本发明的血液体外循环抗凝置换液，可方便调节置换液钠浓度及碱基浓度，避免枸橼酸三钠使用后出现的高钠血症及碱中毒。
此外，在治疗中补充的钙及镁，其中50％以上被无钙及无镁置换液所清除，因此实际只有＜50％的净补充量(补钙量约1300mg/24小时)。此速度远小于机体对血钙的调控能力，不会造成患者高钙血症的出现。我们在CVVH治疗前后检测血清总钙水平，证实两者无差别(治疗前2.28±0.09mmol/L，治疗后2.33±0.21mmol/L，P＝0.37)。
需要说明的是，枸橼酸需要在有氧情况下才能被细胞代谢，其中肝脏代谢占很重要地位，因此如果患者存在严重低氧血症或肝功能障碍，使用本发明的血液体外循环抗凝置换液需小心谨慎；其次，枸橼酸根的加入量需根据不同临床情况来调整，可根据血清离子钙水平及酸碱状态来调节。


一种血液本外循环抗凝置换液,它由A、B和C三部分液体组成:A部分为含氯化钠100－110mmol/L和含葡萄糖6－22mmol/L的静脉注射液注射液,B部分液体由B