盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物制作方法_A·O·宗专利（偶联,聚合物,药物）-早鸽网

盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物制作方法

专利名称

盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物制作方法
发明者

A·O·宗, A·科兹罗斯基, B·V·乔希, B·布雷, D·斯瓦洛, G·拉瓦蒂, P·斯本斯, S·李, S·聂, S·蒂普尼斯, S·麦克曼努斯
公开日

2012年10月3日
申请日期

2010年11月18日
优先权日

2009年11月18日
申请人

尼克塔治疗公司
文档编号

A61P35/00GK102711837SQ201080061613
关键字

偶联聚合物药物形式
权利要求

1.一种对应结构(I)的氢卤化物盐形式的聚合物-活性剂偶联物2.如权利要求I所述的氢卤化物盐，其中，大于96摩尔百分比的伊立替康的碱性氮原子被质子化为氢卤化物盐形式3.如权利要求2所述的氢卤化物盐，其中，大于97摩尔百分比的伊立替康的碱性氮原子被质子化为氢卤化物盐形式4.如权利要求3所述的氢卤化物盐，其中，大于98摩尔百分比的伊立替康的碱性氮原子被质子化为氢卤化物盐形式5.如权利要求1-4中任一项所述的氢卤化物盐，其中该氢卤化物盐是一种盐酸盐6.如权利要求5所述的盐酸盐，其中该偶联物的重均分子量是约23，000道尔顿7.如权利要求5所述的盐酸盐，其中η是范围从约80至约150的一个整数8.如权利要求7所述的盐酸盐，其中在每一臂中，η具有为约113的一个平均值9.一种用于制备组合物的方法，该组合物包括对应于结构(I)的聚合物-活性剂偶联物的一种氢卤化物盐，该方法包括10.如权利要求9所述的方法，其中该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物具有大于95摩尔百分比的氢卤化物(HX)盐形式的伊立替康的碱性氮原子11.如权利要求10所述的方法，其中该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物具有大于96摩尔百分比的氢卤化物(HX)盐形式的伊立替康的碱性氮原子12.如权利要求11所述的方法，其中该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物具有大于97摩尔百分比的氢卤化物(HX)盐形式的伊立替康的碱性氮原子13.如权利要求12所述的方法，其中该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物具有大于98摩尔百分比的氢卤化物(HX)盐形式的伊立替康的碱性氮原子14.如权利要求9所述的方法，进一步包括(iV)分析该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物盐的卤化物含量，并且如果该卤化物含量小于95摩尔百分比，那么(V)将该回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物盐溶解在乙酸乙酯中，并且添加额外的氢卤酸15.如权利要求14所述的方法，其中该分析通过离子色谱(IC)进行16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中以一种乙醇溶液的形式添加该氢卤酸17.如权利要求16所述的方法，在步骤(V)中添加额外的氢卤酸后，通过沉淀来回收该4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氢卤化物盐18.如权利要求17所述的方法，其中通过冷却来进行步骤(V)中的沉淀19.如权利要求9至19中任一项所述的方法，其中用十倍或更大摩尔过量的氢卤酸处理该处于保护形式的甘氨酸-伊立替康氢卤化物，用来由此除去该保护基以形成甘氨酸-伊立替康氢齒化物20.如权利要求19所述的方法，用在十倍至25倍范围内的摩尔过量的氢卤酸处理该保护形式的甘氨酸-伊立替康氢卤化物，用来由此除去该保护基以形成甘氨酸-伊立替康氢卤化物21.如权利要求9-20中任一项所述的方法，其中该受保护形式的甘氨酸-伊立替康氢卤化物是叔丁氧羰基(Boc)-甘氨酸-依立替康盐酸盐，其中甘氨酸的氨基是Boc-保护的22.如权利要求9-21中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中的甘氨酸-伊立替康氢卤化物是受保护形式的甘氨酸-依立替康盐酸盐，并且用盐酸处理该受保护形式的甘氨酸-依立替康盐酸盐以除去该保护基23.如权利要求22所述的方法，其中用二噁烷中的盐酸溶液处理该受保护形式的甘氨酸-依立替康盐酸盐24.如权利要求9-23中任一项所述的方法，其中步骤(i)进一步包括在步骤(ii)之前分离该甘氨酸-伊立替康氢卤化物25.如权利要求24所述的方法，其中该甘氨酸-伊立替康氢卤化物的分离是通过沉淀在步骤(ii)之前进行26.如权利要求25所述的方法，其中经由添加甲基叔丁基醚(MTBE)来沉淀该甘氨酸-伊立替康氢齒化物27.如权利要求9-26中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的碱是一种胺28.如权利要求27所述的方法，其中该胺选自三甲胺、三乙胺、以及二甲基氨基-吡啶29.如权利要求28所述的方法，其中该碱是三乙胺30.如权利要求9-29中任一项所述的方法，其中在氯化物溶剂中进行步骤(ii)31.如权利要求9-30中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中的沉淀包括添加甲基叔丁基醚32.—种组合物，包括根据权利要求9-31中任一项所述制备的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康的一种氢卤化物盐33.一种药学上可接受的组合物，包括如权利要求1-8或32中任何一项所述的氢卤化物盐和一种药学上可接受的赋形剂34.如权利要求33所述的药学上可接受的组合物，包括乳酸盐缓冲剂，处于冻干的形式35.如权利要求34所述的组合物，包含在一个一次性药瓶中36.如权利要求35所述的无菌的组合物，其中包含在该药瓶中的氢卤化物盐的量等价于IOOmg剂量的伊立替康37.如权利要求33至36中任一项所述的组合物在溶解在一种5%w/w的葡萄糖溶液中并且通过静脉输注给予时用于治疗一种或多种类型的癌性实体瘤的用途38.一种用于治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，通过将一个治疗有效量的如权利要求33所述的一种药学上可接受的组合物在一个持续时间内给予被诊断为具有一种或多种癌性实体瘤的受试者，该持续时间将在该受试者中有效地产生对实体瘤生长的抑制39.如权利要求38所述的方法，其中该癌性实体瘤选自下组，该组由以下各项组成结肠直肠的、卵巢的、宫颈的、乳腺的以及非小细胞肺的40.如权利要求33所述的一种药学上可接受的组合物用于制造一种用于治疗癌症的药剂的用途41.如权利要求33所述的组合物，其中带有一个活性酯的聚合物试剂是从一种方法可获得的，该方法包括在一种适合的溶剂中，将一种预先分离的可烷氧基化低聚物进行烷氧基化以形成一种烷氧基化的聚合物材料，其中该预先分离的可烷氧基化低聚物具有已知并且定义的大于300道尔顿的重均分子量；在一个或多个步骤中，将该烷氧基化的聚合物材料改性以带有一个活性酯，由此形成带有一个活性酯的一种聚合物试剂42.如权利要求41所述的组合物，其中该带有一个活性酯的聚合物试剂具有以下结构43.一种组合物，包括多种四-臂聚合物偶联物的氢卤化物盐，其中在该组合物中，至少90%的多种四-臂偶联物 (i)具有以下化学式所涵盖的一个结构， C- [CH2-O- (CH2CH2O) n-CH2-C (O) -Term] 4，其中 n，在每一实例中，是具有从5至150的值的一个整数(例如约113)，并且

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物的制作方法盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物相关申请的交叉引用本申请根据35U. S. C. § 119(e)要求了以下申请中每一个的优先权2009年11月 18日提交的美国临时专利申请序列号61/262，463，和在2009年12月24日提交的美国临时专利申请序列号61/290，072，这两者通过引用以其全文结合在此。领域本披露总体上涉及盐形式的水溶性聚合物-药物偶联物，它们的药用组合物，以及用于制备、配制、给予并使用这样的混合酸式盐组合物的方法。本披露总体上还涉及用于从预先分离的烷氧基化低聚物制备烷氧基化聚合物材料的烷氧基化方法，并且涉及包括该烷氧基化材料的组合物、使用该烷氧基化聚合物材料的方法、等等。背景多年来，已经提出了用于改进生物活性剂的稳定性和递送的多种方法。与药用试齐U的配制以及投递相关联的挑战可以包括该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解，这仅是列举几例。尽管已经设计了许多办法来改进药用试剂的递送，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价附接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂的使用、盐类的结构、等等。水溶性聚合物的共价附接可以改进活性剂的水溶解度并且改变它的药理学特性。除其他之外，在美国专利号7，744，861描述了某些示例性聚合物偶联物。在另一方法中，具有酸性或碱性官能度的活性剂可以与适合的碱或酸反应并且以盐的形式销售。超过一半的所有活性分子是作为盐类销售(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (制药工业中的多晶型现象)，Hilfiker, R.，编辑，Wiley-VCH出版公司，2006)。使用盐形式的挑战包括找到最优的盐，并且控制在加工期间的固态行为。生物药剂学盐类可以是无定形的、结晶的，以及作为水合物、溶剂、不同的多晶型物、等而存在。有趣地，很少(如果曾经有过)在药物配制品中使用聚合物偶联物的盐的形式，更不要说是混合酸式盐的形式。与制备水溶性聚合物的活性剂偶联物相关的另一挑战是在相容并且可再现的方法中制备较纯的水溶性聚合物的能力。例如，对于偶合到活性剂(例如小分子和蛋白)上，用反应性官能团活化的聚(乙二醇)(PEG)衍生物是有用的，由此形成PEG和活性剂之间的偶联物。在活性剂被偶联到聚(乙二醇)或“PEG”的聚合物上时，该偶联的活性剂通常被称为已经“PEG化的”。在与未偶联形式的活性剂的安全性和疗效进行比较时，该偶联形式表现出不同的、并且通常是临床有益的特性。peg化的活性剂的商业成功例如PEGASYSii^乙二醇化干扰素a -2a (Hoffmann-La Roche (霍夫曼罗氏集团),新泽西州纳特利市(Nutley), NJ), PEG-INTRONa聚乙二醇化干扰素α-2b (Schering Corporation (先灵公司)，新泽西州 Kennilworth市)，以及NEULASTA PEG-非格司亭(Amgen Inc.(安进公司)，加利福尼亚州千橡树市)，证明了对其PEG化具有改进活性剂的一种或多种特性的潜能的程度。在制备偶联物中，典型地使用聚合物试剂来允许用于偶联物合成的较简单的合成方法。通过结合包括聚合物试剂的组合物与包括活性剂的组合物，有可能(在适当反应条件下)来进行较方便的偶联物合成。然而，适合于药物产品法规要求的聚合物试剂的制备通常是挑战性的。常规聚合方法导致较不纯的组合物和/或低产率。虽然在药用领域外这样的杂质和产率可能不是问题，但是在用于人类使用的药物的背景下，安全性和成本代表重要的关注点。因此，常规聚合方法并不适合合成旨在制造药用偶联物的聚合物试剂。在本领域，对于用于以较高产率和纯度制备聚合物试剂，特别是高分子量聚合物的替代方法存在一种需要。在多臂聚合物的情况下，缺乏可用的、希望的水溶性聚合物，该聚合物具有良好控制的和良好限定的特性，同时没有显著量的不希望的杂质。因此人们可以容易地获得例如高分子量的多-臂聚(乙二醇)，但是从商品化的聚合物制造的药物偶联物会使显著量(即>8%)的聚合物药物偶联物具有非常低的亦或非常高的分子量的生物活性杂质。如果不是不可能，在药物组合物中的该范围的活性杂质会是不可接受的，并且因此使这样的药物的批准具有挑战性。概述在本发明的一个或多个实施方案中，本披露提供了一种对应结构(I)的氢卤化物盐形式的聚合物活性剂偶联物在其他方面中，在此提供了一种多臂水溶性聚乙二醇-药物偶联物的氢卤化物盐，以及制造和使用它的相关方法。该氢卤化物盐稳定地形成，并且与对应的游离碱形式的偶联物相比，似乎更耐受水解降解。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利