5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途制作方法

D·D·曼宁, P·R·古佐, W·伊尔利

2012年6月20日

2010年6月30日

2009年7月14日

阿尔巴尼分子研究公司

A61K31/5517GK102510862SQ201080041834

HT lt sub gt

1. 一种式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_23.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬焼4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q为奎宁环5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与( 构型的式I酰胺N连接6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式I酰胺N连接7.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH或CR28.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N9.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C= 010.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S0211.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N或NH12.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH或CR213.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代的苯基14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体16.一种治疗对用5-肌3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫18.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂19.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂20.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂21.根据权利要求20所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合22.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂23.根据权利要求22所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、 抗胆碱剂及其组合24.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括选择患有肠易激综合征的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐25.根据权利要求M所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4 受体调节剂26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必禾I』、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合27.根据权利要求M所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合28.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括选择患有呕吐的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐29.根据权利要求观所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物30.根据权利要求四所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合31.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有CNS疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病33. 一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药34.根据权利要求33所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_235.根据权利要求33所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷36.根据权利要求35所述的化合物，其中Q为奎宁环37.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与( 构型的式II酰胺N连接38.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式II酰胺N连接39.根据权利要求33所述的化合物，其中X为CH或CR240.根据权利要求33所述的化合物，其中X为N41.根据权利要求33所述的化合物，其中X为C= 042.根据权利要求33所述的化合物，其中X为S0243.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为N或NH44.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为CH或CR245.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为C46.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为N47.根据权利要求33所述的化合物，其中R2为经取代的苯基48.根据权利要求33所述的化合物，所述化合物选自49.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物和药学上可接受的载体50.一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫52.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂53.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂54.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂55.根据权利要求M所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合56.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括 向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂57.根据权利要求56所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、 抗胆碱剂及其组合58.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括 选择患有肠易激综合征的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο59.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4 受体调节剂60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必禾I』、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合61.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合62.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括 选择患有呕吐的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο63.根据权利要求62所述的方法，所述方法进一步包括 向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物64.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合65.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括 选择患有CNS疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο66.根据权利要求65所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病67.一种制备式Ia的产物化合物的方法68.根据权利要求67所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子69.一种制备式Λ的产物化合物的方法9(R1)p式Λ 其中Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3 个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8的取代基取代；R1 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)2R5, -NR5C(O) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、 苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C「C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4 烷氧基的取代基取代1-4次；R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；R7和R8各自独立为IC1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、-C(O)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次； η为1或2 ； P为0、1、2或3 ；且 q为0、1或2 ； 所述方法包括在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式IV的第一中间化合物70.根据权利要求69所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子71.一种制备式Ic的产物化合物的方法72.根据权利要求71所述的方法，其中11为选自Li+和Na+的抗衡离子73.ー种制备式113的产物化合物的方法74.根据权利要求73所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子75.一种制备式IIb的产物化合物的方法76.根据权利要求75所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子77.一种制备式IIc的产物化合物的方法NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、 苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C「C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4 烷氧基的取代基取代1-4次；R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；R7和R8各自独立为IC1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、-C(O)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次； η为1或2 ； P为0、1、2或3 ；且 q为0、1或2 ； 所述方法包括在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VIII的第一中间化合物78.根据权利要求77所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子